GPAA1 promotes gastric cancer progression via upregulation of GPI-anchored protein and enhancement of ERBB signalling pathway

doi:10.1186/s13046-019-1218-8

.2019年5月22日；38(1):214.

doi:10.1186/s13046-019-1218-8。

GPAA1通过上调GPI-锚定蛋白和增强ERBB信号通路促进胃癌进展

张晓欣¹, 波尼², 李青（音）^三, 李鹏虎¹, 舒恒江¹, 李荣坤⁴, 广安天^三, 李丽珠¹, 李军（Jun Li）¹, 张雪丽¹, 张艳丽¹, 杨晓梅¹, 秦阳¹, 王亚慧¹, 朱春超^5 6, 张志刚⁷

附属公司

¹肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，上海肿瘤研究所，上海交通大学医学院仁济医院，上海，200240，中华人民共和国。
²上海交通大学医学院仁济医院消化外科，上海，200217，中华人民共和国。
^三复旦大学上海医学院，上海，200032，中华人民共和国。
⁴中华人民共和国上海交通大学医学院同仁医院介入放射科，200336。
⁵中华人民共和国上海交通大学医学院仁济医院上海肿瘤研究所肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，200240。zcczmy@hotmail.com。
⁶上海交通大学医学院仁济医院消化外科，上海，200217，中华人民共和国。zcczmy@hotmail.com。
⁷中华人民共和国上海交通大学医学院仁济医院上海肿瘤研究所肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，200240。zzhang@shsci.org。

PMID： 31118109
预防性维修识别码： PMC6532258型
内政部： 10.1186/s13046-019-1218-8

GPAA1通过上调GPI-锚定蛋白和增强ERBB信号通路促进胃癌进展

张晓欣等。实验临床癌症研究杂志. 2019.

.2019年5月22日；38(1):214.

doi:10.1186/s13046-019-1218-8。

作者

附属公司

¹肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，上海肿瘤研究所，上海交通大学医学院仁济医院，上海，200240，中华人民共和国。
²上海交通大学医学院仁济医院消化外科，上海，200217，中华人民共和国。
^三复旦大学上海医学院，上海，200032，中华人民共和国。
⁴中华人民共和国上海交通大学医学院同仁医院介入放射科，200336。
⁵中华人民共和国上海交通大学医学院仁济医院上海肿瘤研究所肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，200240。zcczmy@hotmail.com。
⁶上海交通大学医学院仁济医院消化外科，上海，200217，中华人民共和国。zcczmy@hotmail.com。
⁷中华人民共和国上海交通大学医学院仁济医院上海肿瘤研究所肿瘤基因及相关基因国家重点实验室，200240。zzhang@shsci.org。

PMID： 31118109
预防性维修识别码： PMC6532258型
内政部： 10.1186/s13046-019-1218-8

摘要

背景：胃癌是最致命的恶性肿瘤之一，在中国发病率很高，受异常过表达癌基因的调控。然而，现有的治疗方法不足以满足患者的需求；因此，迫切需要确定额外的治疗靶点并探索其潜在机制。GPAA1是GPI转氨酶的亚单位，可将GPI锚转移到内质网内的蛋白质。GPAA1表达水平增加对人类癌症的功能影响尚不清楚。

方法：进行数据挖掘以确定GPAA1的表达模式及其在肿瘤和邻近正常组织中过度表达的原因。使用GPAA1稳定缺失或过度表达的细胞进行体外和体内评估增殖和转移的实验。利用仁济医院建立的组织芯片分析GPAA1的表达谱及其与预后的关系。通过Western blotting、原位近贴结扎试验和联合免疫沉淀（co-IP）研究GPAA1在胃癌中的作用机制。

结果：由于染色体扩增，GPAA1是胃癌中一个显著上调的癌基因。在Ren Ji队列的标本中证实GPAA1过度表达，并与ERBB2表达相关，预测患者预后不理想。在体外和体内研究中，异常上调的GPAA1显著促进了癌症的生长和转移。从机制上讲，GPAA1提高了转移相关GPI-锚定蛋白的水平，以增加肿瘤转移和强化脂筏形成，从而促进EGFR和ERBB2之间的相互作用以及下游促增殖信号。

结论：GPAA1促进癌相关GPI-锚定蛋白的表达，并提供一个更强大的平台-脂质筏促进EGFR-ERBB2二聚化，这进一步促进肿瘤生长和转移以及癌症进展。GPAA1有望成为胃癌的诊断生物标志物和治疗靶点。

关键词：表皮生长因子受体；ERBB2；GPAA1；GPI-锚定蛋白；胃癌。

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利益冲突声明

作者声明，他们没有相互竞争的利益。

数字

图1
染色体扩增导致异常上调的GPAA1表达与胃癌预后不良相关。一通过cBioPortal数据库对几种癌症的TCGA样本进行拷贝数分析。b通过UCSC Xena在线工具对TCGA胃癌、食管癌和乳腺癌数据库中GPAA1的拷贝数进行分析。**c（c）**-如果使用三个独立队列对肿瘤和正常组织中GPAA1的表达进行分析(**c（c）**，GSE51575，n个 = 26;d日、GSE33335、，n个 = 25;**e（电子）**，GSE29272，贲门癌样本，n个 = 62; 和如果，非贲门癌样本，n个 = 72).克在仁济医院收集的配对胃癌和正常组织中评估GPAA1的表达，n个 = 14小时根据基于GEO队列生成的GPAA1 mRNA表达对GC患者总生存率进行Kaplan-Meier分析

图2
GPAA1促进细胞周期中的增殖、定植和G1-S相转变。一在GSE66229队列的300名GC患者中，GPAA1高水平样本中的GPAA1表达水平与低GPAA1对应物相比。b基于GES66229（CHANG_Proliferation，NES）数据的GPAA1高表达和低表达标本的GSEA = 1.757,*P（P）* = 0.001，联邦存款准备金 = 0.112; 消防_防扩散，NES = 1.725,*P（P）* = 0.002，FDR = 0.066; 和BENPORATH_Cycling_Genes，NES = 1.803,*P（P）* = 0.001，联邦存款准备金 = 0.203).c（c）使用sh-Ctrl、sh-GPAA1–1、sh-GPAA1–2（SGC-7901和AGS）、Lv-Ctrl和Lv-GPAA1细胞（HGC-27和MKN-45）进行CCK-8分析。d日GPAA1上调、GPAA1下调和对照组中Ki-67的免疫荧光染色。**e（电子）**GPAA1上调、GPAA1下调和对照组中的集落形成测定。如果GPAA1上调组、GPAA1下调组和对照组的细胞周期分析。克sh-Ctrl和sh-GPAA1组中GPAA1、P21、P27、细胞周期蛋白B1、细胞周期素D1、CDK4和CDK6的基因表达分析**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图3
GPAA1促进胃癌的转移和侵袭。一基于GES66229（ALONSO_METASTASIS，NES）数据的GPAA1高表达和低表达标本的GSEA = 1.539,*P（P）* = 0.001，联邦存款准备金 = 0.202; KEGG_GPI_ANCHOR_BIOSYNTHESIS，不包括在内 = 1.554,*P（P）* = 0.012，FDR = 0.143.b至c对GPAA1上调组、GPAA1下调组和对照组的PSCA、UPAR、C4.4A、MMP2、MMP9和MMP14进行WB分析。d日使用GPAA1敲除、GPAA1过度表达和控制AGS和MKN-45细胞（比例尺：100）进行伤口愈合分析 μm），根据0处的伤口宽度计算伤口闭合百分比 h和48 h.显示了三个独立实验的平均值±SD。**e（电子）**使用GPAA1敲除、GPAA1过度表达和控制SGC-7901和HGC-27细胞进行Transwell分析，以评估迁移和侵袭能力（比例尺：50 微米）。计算了通过插入物迁移的细胞数量，并显示了三个独立实验的平均值±SD。如果通过western blotting检测GPAA1在MFC细胞中的过表达效率。克通过免疫荧光染色评估GPAA1在MFC细胞中的过度表达效率。小时研究GPAA1对小鼠肝转移的调节的体内研究的实验设计。我通过IVIS系统验证Lv-Ctrl和Lv-GPAA1组的肝转移，并通过总流量进行量化**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图4
GPAA1通过影响脂筏形成调节EFGR-ERBB2二聚体。一用western blotting检测GPAA1敲除、GPAA1过表达和对照SGC-7901和HGC-27细胞中小窝蛋白（脂筏标记物）、B-adaptin（非脂筏标记）和GPAA1的表达。b在GPAA1敲除组、GPAA1过度表达组和对照组中进行co-IP分析以检查EGFR-ERBB2相互作用。**c（c）**原位PLA（红点；n个 = 3).d日-**e（电子）**免疫荧光染色证实sh-ctrl和sh-GPAA1组中EGFR和ERBB2共表达。**f-g（胎龄）**western blotting证实了GPAA1敲除组、GPAA1过度表达组和对照组中EGFR、p-EGFR、ERBB2、p-ERBB2，AKT、p-AKT和β-actin的表达。小时采用CCK-8分析评估拉帕替尼对GPAA1过度表达的胃细胞的影响**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图5
GPAA1促进体内肿瘤生长，而曲妥珠单抗可以抑制这种生长。一从皮下注射AGS细胞（sh-NC、sh-GPAA1–1、sh-GPAA1–2）的小鼠中分离的肿瘤。b-**c（c）**GPAA1-Ctrl和GPAA1-下调组的肿瘤重量和肿瘤体积。d日sh-Ctrl和sh-GPAA1肿瘤中GPAA1和Ki-67的IHC染色（比例尺：50 微米）。**e（电子）**从皮下注射GPAA1过表达或正常表达的HGC-27细胞的小鼠身上获得的肿瘤，并用载体或曲妥珠单抗治疗。**f-g（胎龄）**每组肿瘤重量和肿瘤体积。小时各组GPAA1、p-AKT和Ki-67的IHC染色（比例尺：50 μm）**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图6
GPAA1在胃癌中的表达模式及临床意义。一来自Ren Ji队列的GPAA1的代表性IHC染色，其中包含587名GC患者。表达水平得分为-、+、++或+++（比例尺：200 微米和40 微米）。b根据临床分期和病理分期，GPAA1表达水平不同的标本的百分比（569例收集了预后信息的患者）。**c（c）**Ren Ji队列中ERBB2的代表性IHC染色，其中包含587名GC患者。d日根据临床分期和病理分期，ERBB2不同表达水平的标本百分比（569例）。**e（电子）**仁济队列中GPAA1和ERBB2表达的相关性（587名患者，齐方：*P（P）* < 0.0001，对数比值比：4.794（2.964–7.755），*P（P）* < 0.0001).如果Kaplan-Meier曲线对仁济队列（569名患者）中GPAA1或ERBB2高水平和低水平表达患者的预后的影响。该研究涉及2006年1月至2011年12月接受胃切除术的患者，最终随访日期为2017年12月31日。克仁济队列（569例患者）的多元Cox回归分析**P（P）* < 0.05, ***P（P）* < 0.01****P（P）* < 0.001

图7
提出了GPAA1促进胃癌生长和转移的模型。基因扩增导致胃癌中GPAA1的上调，从而促进这种恶性肿瘤的生长和转移。一方面，GPAA1的上调促进了转移性GPI-锚定蛋白（如MMPs、C4.4A和UPAR）数量的增加；另一方面，GPAA1的异常过表达增强了脂筏的形成，而脂筏随后激活ERBB信号以促进胃癌的增殖

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王Z。王Z。方法分子生物学。2017;1652:3-35. doi:10.1007/978-1-4939-7219-7_1。方法分子生物学。2017 PMID：28791631 审查。

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