跳到主页面内容
美国国旗

美国政府的官方网站

Dot政府

gov意味着它是官方的。
联邦政府网站通常以.gov或.mil结尾。之前分享敏感信息，确保你在联邦政府政府网站。

Https公司

该站点是安全的。
这个https（https）：//确保您连接到官方网站，并且您提供的任何信息都是加密的并安全传输。

访问密钥 NCBI主页 MyNCBI主页 主要内容 主导航
.2019年5月20日；14（5）：e0216527。
doi:10.1371/journal.pone.0216527。 2019年eCollection。

皮肤感觉终末正常部位C纤维感觉终末和末端雪旺细胞NF1皮肤神经纤维瘤的演变和多分子特性

弗兰克·L·赖斯 1 2, 乔治·胡克 1, 詹姆斯·怀默 三, 萨拉·J·C·戈斯林 4, 贾斯汀·吉尼 4, 吴建强 5, 南希·拉特纳 6, 迈克尔·P·扬科夫斯基 6 7, 萨尔沃·拉罗莎 8, 玛丽莲·多克姆 1, 詹姆斯·斯托里 9, 史蒂芬·L·卡罗尔 10, 菲利普·阿尔布雷希特 1 2, 文森特·里卡迪 11
附属公司

皮肤感觉终末正常部位C纤维感觉终末和末端雪旺细胞NF1皮肤神经纤维瘤的演变和多分子特性

弗兰克·L·赖斯等。 公共科学图书馆一号. .

摘要

除了大型丛状神经纤维瘤（pNF）外，NF1患者还经常因皮肤神经纤维瘤而毁容，即使在看似正常的皮肤区域，他们也经常遭受慢性疼痛和瘙痒的折磨。pNFs和cNF主要由良性过度增殖的非髓鞘雪旺细胞（nSC）组成。虽然pNF明显存在于深部神经和神经丛中，但皮肤神经支配在cNF起源和慢性瘙痒和疼痛中的作用尚不清楚。首先，我们对19名NF1患者的正常、无cNF皮肤和16名正常受试者的皮肤的三个不同部位的3mm穿孔活检进行了全面的多分子免疫荧光（IF）分析。17例NF1患者中至少有一例活检之前未描述的微病变，包括一小簇致密的非肽类C纤维终末，以及与其相连的持续毗邻的附件结构，即毛乳头、毛囊、汗腺、汗腺导管和C纤维终端正常终止的小动脉。在条件诱导SC Nf1-/-突变的小鼠后爪皮肤中检测到类似的微区。假设这些微损伤是cNF的前cNF起源，我们随后分析了大量显性小cNF（s-cNF，3-6mm），发现每个微损伤在非肽类C纤维终末显著增加的震中都有一个附件结构，伴随着过度的nSC。IF和功能基因组学分析表明，神经肽（NTRN）和青蒿素（ARTN）通过cRET激酶以及异常C纤维末端和nSC上的GFRα2和GFRα3共受体进行信号传导，可能相互促进前cNF的发生及其向s-cNF进化。此外，TrpA1和TrpV1受体可能分别介导慢性瘙痒和疼痛症状。这些新发现的分子特征可能有针对性地抑制cNF的发展，并治疗NF1患者的慢性瘙痒和疼痛症状。

PubMed免责声明

利益冲突声明

FLR和PJA是INTiDYN的联合创始人和共同所有者，INTiDY是一家盈利性合同和私募股权研究与咨询机构。GH和MD是INTiDYN的研究员工。INTiDYN没有其他商业关联，但为制药公司和学术合作伙伴进行合同研究，与本研究无关，也没有利益冲突。这不会改变我们对PLOS ONE数据和材料共享政策的遵守。

数字

图1
图1。在19名NF1患者的活检中，前cNF的发生率和位置摘要。
第一行列出了三种皮肤类型和活检位置。第二行列出了感觉末梢在每个活检部位终止的部位。除第一列外，红色方框表示在每个患者的活检中检测到前cNF的位置。在第1列中，红色方框表示在每次活检中至少有一个前cNF的患者。绿色方框表示那些没有检测到前cNF的患者。
图2
图2。毛乳头和毛囊中前cNF的免疫荧光图谱。
NF1患者皮肤活检免疫标记显示毛乳头前cNF（B，C中的dp）是真皮乳头（pd）内陷到表皮（e）和毛囊附近（e，F中的hf）。A、 D：正常人dp和hf神经支配。正常情况下，dp和hf由大小自由纤维混合支配，所有这些纤维都标记为PGP，大口径纤维共同标记为NF200（a、B、D、E；黄色箭头），还有一组小自由纤维共同标记CGRP（C、F；黄箭头）。其他小口径光纤仅标有PGP（绿色箭头）。在某些情况下，如迈斯纳小体（a；宽黄色和绿色条纹箭头），大自由NF200阳性和小自由NF200阴性端子的末端混合在一起。箭头表示由虚线轮廓限定的局灶性前cNF内异常、极其精细、密集的神经支配。在前cNF中，标记为PGP的密集、极小的游离纤维。与NF200共标记的比例较高（B、E；黄色箭头与绿色箭头相比）。很少有CGRP（C，F）的联合标记。比例尺=50μm。
图3
图3。汗管和腺体中前cNF的免疫荧光图谱。
NF1患者皮肤活检的免疫标记显示，前cNF吞噬了汗管（B、C中为sd）和浸润性汗腺（E、F中为sg）。A、 D：正常人的sd和sg神经支配。正常情况下，汗管神经支配极其稀疏，有NF200阳性和NF200阴性纤维（A、B；黄色和绿色箭头），几乎没有CGRP纤维（C：绿色箭头）。正常的汗腺小管周围都是松散的纤维缠结，PGP标记（D-F；绿色箭头）显示的几乎所有纤维都是胆碱能性的，与NF200或CGRP（D-F，黄色箭头）共同标记的少量感觉纤维有交感神经。在前cNF吞噬的汗管或埋藏在汗腺内的汗腺（虚线轮廓）中，密集的、极小的游离纤维被标记为PGP。与NF200共标记的比例较高（E；黄色箭头与绿色箭头相比）。很少有CGRP（F；黄色箭头）的联合标记。比例尺=50μm。
图4
图4。小动脉和AVS中前cNF的免疫荧光分析。
NF1患者皮肤活检的免疫标记显示前cNF（C，D）发生在小动脉（art）和小动脉-小静脉分流（AVS）的边缘。A、 B：在正常人中学习艺术和AVS。小动脉，尤其是AVS的周长通常具有密集的PGP标记的小口径神经支配，该神经支配由许多感觉末梢组成，其中几乎所有的感觉末梢都与CGRP共标记（B，D；黄色箭头），以及大多数与NF200共标记（a，C；黄色箭头）。仅PGP的其余神经支配标记（绿色箭头）由一些感觉纤维和大部分去甲肾上腺素能交感纤维组成。在位于art和AVS周边的前cNF（虚线轮廓）中，异常小口径和极其密集的神经支配具有独特且非常高的比例，与NF200（C；黄色箭头）共标记，但几乎没有任何CGRP共标记。比例尺=50μm。
图5
图5。前cNF中的SC和其他细胞。
免疫标记显示前cNF中存在异常浓度的SC免疫标记S100B（A-C）和另一种非神经元细胞型免疫标记NRG-1（D-F）。插入是小白色矩形中站点的2倍放大。A-C：在位于汗腺边缘的前cNF中，标记为PGP的致密异常轴突与标记为S100B（黄色箭头）的SC突起紧密排列。S100B用SC体表示（红色箭头）。D-F：在这个位于小动脉边缘的前cNF中，S100B标记的SC小体及其突起（绿色箭头）与其他细胞簇完全不同，这些细胞簇几乎没有突起标记NRG-1（红色箭头）。比例尺=50μm。
图6
图6。附件核周围s-cNF的结构组织（垂直）。
免疫标记显示四个s-cNF的附件核心，如两个连续切片中的每个切片所示，每个切片垂直于s-cNF-表面切割，并免疫标记PGP。异常密集神经支配的集中区域用红色勾勒出来，通常由纤维组成，纤维向上靠近附件核心结构，向下展开并平行于真皮乳头，但不穿透真皮乳头（在宽箭头之间）。在A和D中，核心结构是导汗管；在C中，是一个毛囊。在B中，发源于深层汗腺的过量神经纤维将毛囊推向一侧。比例尺=500μm。
图7
图7。附件核周围s-cNF的结构组织（平行）。
免疫标记显示平行于表皮表面切割的4mm s-cNF的附件核心，并联合标记GAP-43（绿色）、S100B（红色）和DAPI（蓝色）。充满蛋白自身荧光的小血管（黄色箭头）A-C：在连续较深的水平上完成三个部分的蒙太奇。红色轮廓勾勒出围绕纤芯的密集小纤维的周长。白色方框A中的区域在D-F中以2倍的放大倍数显示。D-F：放大倍数增加后，可以看到一条汗管（白色箭头），周围环绕着芯部横截面上切割的小纤维。纤维围绕芯向圆周方向移动。S100B-标记的SC（E）与GAP-43标记的纤维的取向和浓度密切匹配。D的白色方块中的区域在G-I中仍以2倍的放大倍数显示。G-I：在s-cNF核心的横截面上切割的汗管和相关小纤维的放大倍数增加。G-H中的插图是G中折线区域的进一步放大2倍，显示SC及其过程（红色箭头）与异常小纤维（绿色箭头）的密切联系。比例尺=500μm。
图8
图8。s-cNF异常神经支配的多分子免疫荧光特征。
PGP与GAP-43、NSE、S100B、NF200或CGRP组合的多分子免疫标记双标记显示s-cNF中存在畸变。A-C：实际上，PGP和GAP-43（黄色箭头）的所有异常神经支配联合标记。NSE在神经支配和SC（红色箭头）上表达更广泛。D-F.NF200（黄色箭头）的异常纤维联合标记比例较高。其他仅用于PGP的标签（绿色箭头）。黄色箭头表示正常的NF200神经支配应该是什么样的。G-I：黄色箭头表示正常CGRP和PGP联合标记的典型纤维。大多数畸变纤维对CGRP（黄色箭头）有微弱的点状标记。黄色箭头表示正常的CGRP神经支配应该是什么样的。J-L：PGP标记纤维（绿色箭头）的异常浓度与SC（红色箭头）混合。插图是小正方形的2倍。比例尺=25μm。
图9
图9。本研究中大多数免疫化学评估蛋白的mRNA表达。
A： 显示13名不同患者的多个s-cNF的绝对水平，用Z评分进行颜色编码，蓝色代表每名患者的每个活检中的低表达基因，红色代表高表达基因。病人钥匙在右边。ITD-CMA的s-cNF活检来自患者2（绿松石箭头）和患者11（橙色箭头）。B： 显示患者2的两个s-cNF和患者11的三个s-cNF的相对mRNA表达水平。
图10
图10。所选基因的差异表达值。
进行比较以确定图9中所选基因与33名正常皮肤对照的差异表达值。负值表示s-cNF上调，而正值表示下调。校正后的P值由点的颜色表示。包围了明显不同的数据点。
图11
图11。将s-cNF分区为区域。
多分子免疫标记显示，s-cNF被分割成异常神经支配区（折线），附属SC与另一种细胞类型的异常插入区交叉，这些细胞类型的密集簇具有TGFβ1（红箭头）的细胞质标记。TGFβ1（红色）和S100B（绿色）的免疫荧光双重标记显示，前cNF（A-C）和s-cNF都有S100B免疫标记SC的分配。G-L。SOX10免疫标记在前cNF（分别为G-I、黄色和红色箭头）和s-cNF（分别为J-L、红色和黄色箭头）中的TGFβ1-阳性/S100细胞以及可能的最终S100B标记的SC上共表达。比例尺=25μm。
图12
图12。c-Ret多分子免疫标记。
c-Ret的免疫标记在标记为GAP-43（A，B）的大多数异常神经支配上表达，伴随的SC标记为s-cNF中的S100B（D，F）。A-C：一些神经纤维仅标记为GAP-43（绿色箭头），而其他神经纤维则双重标记为GAP43和C-Ret（黄色箭头）。其他仅标记为c-Ret的轮廓（红色箭头）。D-F：c-Ret和S100B（黄色箭头）的轮廓被广泛联合标记。仅为c-Ret（红色箭头）或仅为S100B（绿色箭头）标记较少。比例尺=25μm。
图13
图13。s-cNF的异常神经支配表达GDNF家族配体的共同受体。
s-cNF异常神经支配表达c-Ret共受体GFRα2和GFRα3的免疫标记。A-F：在标记为GAP-43（绿色箭头）的异常神经支配上，未检测到GFRα1和GFRα4的共标记。G-L：GFRα2标记在大多数（但并非所有）GAP-43标记的异常神经支配（黄色和绿色箭头）上广泛共表达或与之相关。S100B的共标记显示SC上存在GFRα2和神经支配。M-O:GFRα3在一些但不是所有GAP-43标记的神经支配（黄色和绿色箭头）上表达。GFRα3在SC上没有明显表达。比例尺=25μm。
图14
图14。s-cNF中TrpA1和TrpV1的免疫标记。
A.TrpA1的s-cNF免疫标记与GAP-43在广泛异常神经支配（黄色箭头）上共同定位。B.TrpV1的s-cNF免疫标记至少在一些异常神经支配（黄色箭头）上，也在SC（红色箭头）上。比例尺=25μm。
图15
图15。SC-条件小鼠类人前cNF的免疫标记1号机组/1号机组突变。
A-E：足背的毛囊（hf）——一些毛囊被密集的细口径异常神经支配所吞噬（箭头）。S=皮脂腺。A.完全吞噬毛囊的神经支配的PGP标记（红色箭头）。B、 左侧显示一些正常神经支配的卵泡，右侧显示部分被吞噬的卵泡。在毛囊的真皮上部和颈部（黄色和绿色箭头）有正常的神经支配，有或没有PGP的CGRP联合标记，毛囊皮脂腺下方有正常的毛神经支配（宽箭头）。D、 E.一些正常神经支配的卵泡显示在左侧，两个卵泡部分显示在右侧，异常神经支配密集（箭头）。无论有无NF200（黄色和绿色箭头），均可看到正常的神经支配。毛-神经复合体有带和不带NF200（黄色和绿色条纹箭头）的混合末端。F.带有正常PGP标记神经支配的汗腺（红色箭头）。G.公司。第1个/第1个具有密集异常神经支配的汗腺（红色箭头）。H、 I.具有正常神经支配的小动脉，仅标记为PGP（绿色箭头），双标记为CGRP和PGP（黄色箭头）。J.K.安第1个/第1个小动脉被密集的异常神经支配（绿色箭头）吞噬，但有一些正常的CGRP神经支配（黄色箭头）。比例尺=50μm。
请参阅PMC中的此图像和版权信息

类似文章

查看所有类似文章

引用人

  • 生物工程真皮在小鼠体内的快速神经支配和生理性表皮再生。
    Mazio C、Mavaro I、Palladino A、Casale C、Urciuolo F、Banfi A、D'Angelo L、Netti PA、de Girolamo P、Imparato G、Attanasio C。 Mazio C等人。 《今日马特》简介2024年1月10日；25:100949. doi:10.1016/j.mtbio.2024.100949。eCollection 2024年4月。 《今日马特》（Mater Today Bio.2024）。 PMID：38298559 免费PMC文章。
  • 神经纤维瘤病1中雪旺细胞调节痛觉感受。
    Raut NG、Maile LA、Oswalt LM、Mitselena I、Adlakha A、Sprague KL、Rupert AR、Bokros L、Hofmann MC、Patritti Cram J、Rizvi TA、Queme LF、Choi K、Ratner N、Jankowski议员。 Raut NG等人。 JCI洞察力。2024年1月23日；9（2）：e171275。doi:10.1172/jci.insight.171275。 JCI洞察力。2024 PMID：38258905 免费PMC文章。
  • 转化生长因子-β在周围神经再生中的作用。
    丁Z，蒋M，钱J，顾D，白H，蔡M，姚D。 丁Z等。 《神经再生研究》，2024年2月；19(2):380-386. doi:10.4103/1673-5374.377588。 神经再生研究。2024。 PMID：37488894 免费PMC文章。 审查。
  • 1型神经纤维瘤病的肿瘤发生：微环境的作用。
    蒋C、麦凯RM、勒LQ。 姜C等。 致癌物。2021年9月；40(39):5781-5787. doi:10.1038/s41388-021-01979-z。电子出版2021年8月3日。 致癌物。2021 PMID：34345017 免费PMC文章。 审查。
  • MicroRNA-155参与MEK下游丛状神经纤维瘤的生长。
    Na Y、Hall A、Choi K、Hu L、Rose J、Coover RA、Miller A、Hennigan RF、Dombi E、Kim MO、Subramanian S、Ratner N、Wu J。 Na Y等人。 致癌物。2021年2月；40(5):951-963. doi:10.1038/s41388-020-01581-9。Epub 2020年12月8日。 致癌物。2021 PMID：33293695 免费PMC文章。
查看所有“被引用”文章

工具书类

    1. Longo JF，Weber SM，Turner-Ivey BP，Carroll SL.神经纤维瘤病1型（NF1）相关外周神经系统肿瘤诊断和发病机制的最新进展。高级病理学。2018年5月16日Epub。1997年10月10日/PAP.00000000000000197。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. 里卡迪虚拟机。神经纤维瘤病：表型、自然史和发病机制。巴尔的摩：约翰·霍普金斯大学出版社；1992年1月至498页。
    1. 里卡迪VM。转化遗传学和基因组学：NF1神经纤维瘤的基本性质。J转基因基因组。2017;1(1):1–12. 2017年2月123日电子版。
    1. Le LQ，帕拉达LF。肿瘤微环境和I型神经纤维瘤病：连接GAP。致癌物。2007;26(32):4609–16. 电子版2007/02/14。1210261[pii]10.1038/sj.onc.1210261-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
    1. Tucker T、Riccardi VM、Brown C、Fee J、Sutcliffe M、Vielkind J等。S100B和激光显微切割细胞的神经纤维蛋白免疫染色和X灭活模式表明一些NF1相关神经纤维瘤是多细胞起源的。神经科学研究杂志。2011;89:1451–60. 10.1002/约22654-内政部-公共医学

出版物类型

MeSH术语