Adrecizumab, a non-neutralizing anti-adrenomedullin antibody, improves haemodynamics and attenuates myocardial oxidative stress in septic rats

doi:10.1186/s40635-019-0255-0

.2019年5月15日；7(1):25.

doi:10.1186/s40635-019-0255-0。

阿德瑞珠单抗是一种非中和性抗肾上腺髓质素抗体，可改善脓毒症大鼠的血流动力学并减轻心肌氧化应激

附属公司

¹法国巴黎AP-HP圣路易斯大学医院麻醉、烧伤和危重病护理部。aliceblet@gmail.com。
²UMR-S 942，Inserm，法国巴黎。aliceblet@gmail.com。
^三法国巴黎AP-HP圣路易斯大学医院麻醉、烧伤和危重病护理部。
⁴UMR-S 942，Inserm，法国巴黎。
⁵巴黎迪德罗大学，巴黎索邦大学，法国巴黎。
⁶荷兰奈梅亨HB，Radboud大学医学中心，Radbound传染病中心（RCI）重症监护医学部，HP:710，邮政信箱9101，6500。

PMID： 31093784
预防性维修识别码： PMC6520420型
内政部： 10.1186/s40635-019-0255-0

阿德瑞珠单抗是一种非中和性抗肾上腺髓质素抗体，可改善脓毒症大鼠的血流动力学并减轻心肌氧化应激

爱丽丝·布莱特等。重症监护医学实验. 2019.

.2019年5月15日；7(1):25.

doi:10.1186/s40635-019-0255-0。

附属公司

¹法国巴黎AP-HP圣路易斯大学医院麻醉、烧伤和危重病护理部。aliceblet@gmail.com。
²UMR-S 942，Inserm，法国巴黎。aliceblet@gmail.com。
^三法国巴黎AP-HP圣路易斯大学医院麻醉、烧伤和危重病护理部。
⁴UMR-S 942，Inserm，法国巴黎。
⁵巴黎迪德罗大学，巴黎索邦大学，法国巴黎。
⁶拉德布传染病中心重症监护医学部，拉德布大学医学中心，HP:710，邮政信箱9101，6500，HB，奈梅亨，荷兰。

PMID： 31093784
预防性维修识别码： PMC6520420型
内政部： 10.1186/s40635-019-0255-0

摘要

背景：脓毒症仍然是一个主要的健康问题，发病率和死亡率居高不下。败血症期间经常发生心血管功能障碍。肾上腺髓质素已被确定为血管张力调节的关键介质。非中和性抗肾上腺髓质素抗体阿德瑞珠单抗可改善盲肠结扎和穿孔诱导的小鼠感染性休克期间的血流动力学功能障碍。我们的目的是确定阿德利珠单抗在脓毒症大鼠模型中对血流动力学的作用。

方法：为了诱导脓毒症，对Wistar雄性大鼠进行盲肠结扎和穿刺。手术后24小时静脉注射阿德瑞珠单抗（2 mg/kg）或安慰剂，并注射去甲肾上腺素作为护理标准。每组有7只以上的动物。在注射阿德瑞珠单抗后3小时，通过超声心动图评估侵入性血压和心脏功能。

结果：脓毒症大鼠单次注射阿德利珠单抗治疗后，与未治疗的大鼠相比，败血症阿德利珠单抗大鼠的收缩压增加，血流动力学迅速改善（p=0.049）。未经治疗的阿德西单抗组和败血症组的缩短率没有差异。然而，与未经治疗的脓毒症大鼠相比，单次服用阿德瑞珠单抗后3小时的心输出量增加（p=0.006）。单剂量阿德瑞珠单抗导致的血流动力学与持续服用去甲肾上腺素相似。单次注射阿德瑞珠单抗3小时后，脓毒症大鼠心脏的炎症表型（TNFα，IL-10）没有变化。相比之下，单次注射阿德利珠单抗3小时后，败血症阿德利珠单抗组与未经治疗的败血症大鼠相比，心脏内自由基生成减少（p<0.05）。

结论：在脓毒症大鼠模型中，单次治疗性注射阿德瑞珠单抗可迅速恢复血流动力学参数并缓解心肌氧化应激。目前，对感染性休克和循环生物肾上腺髓质素浓度升高的患者正在进行一项概念验证和剂量发现II期试验（Adrenoss-2）。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

所有实验均按照美国国立和欧洲卫生研究院实验室动物使用指南进行，并获得了当地动物研究伦理委员会（Lariboisière Villemin，Paris，France）的批准（77-2014-ceea9）。

出版同意书

不适用。

相互竞争的利益

A.Blet、B.Deniau、JL Samuel和A.Mebazaa收到了Adrenomed AG的差旅报销。UMR-S 942 Inserm收到了Adredomed AG.的研究资助。C.Geven收到了Adremomed AG.P.Pickers收到了Adrecomed AG.A.Caillard和M。萨都恩宣布没有相互竞争的利益。其他作者声明，他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图2
脓毒症诱导后的血流动力学参数，直到3 注射阿德瑞珠单抗或安慰剂后h。测量的血流动力学参数24 CLP诱导脓毒症后h，然后是60、120和180 注射阿德瑞珠单抗或安慰剂后min。CLP大鼠用黑线表示，CLP-Adrecizumab大鼠用红线表示，而CLP-NE大鼠用灰线表示。采用双向方差分析*对 < 0.05

图3
阿德利珠单抗对肾上腺髓质素途径的影响。一肾上腺髓质素血浆水平（pg/mL）。b条–d日心脏、肺、肾和肾上腺肾上腺髓质素（ADM）mRNA及其受体（CRLR、RAMP 1和2）的表达。这些测量是在3 注射阿德利珠单抗后h和24 脓毒症诱导后h。采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验*对 < 0.05和***对 < 0.001

图4
阿德瑞珠单抗治疗的脓毒症大鼠生存途径的激活。心脏P-Akt/Akt和p62的Western blot分析。采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验。*对 < 0.05

图5
Adrecizumab降低ROS的产生。阿德瑞珠单抗在3小时内降低了脓毒症心肌的活性氧生成 h.采用二氢乙硫酸氢钠（DHE；Sigma-Aldrich）染色评估心肌中原位超氧阴离子水平。数据表示为感兴趣区域的百分比（ROI的百分比）。采用Kruskal-Wallis检验和Dunn多重比较检验。*对 < 0.05和***对 < 0.001

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参考文献

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[10] Samson WK、Resch ZT、Murphy TC等。肾上腺髓质素：在病理学和药理学中是否存在生理相关性？《物理科学国际期刊物理产品联合国际联盟物理科学与物理学会》，1999年；14:255–259.-公共医学

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