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.2019年6月;19(6):4553-4560.
doi:10.3892/mmr.2016.10167。 Epub 2019年4月15日。

阿拉曼定独立于血压减轻长期高血压诱导的心脏纤维化

附属公司

阿拉曼定独立于血压减轻长期高血压诱导的心脏纤维化

王岚(Lan Wang)等。 分子医学代表. 2019年6月.

摘要

众所周知,长期高血压继发的心脏纤维化会促进心脏功能障碍;然而,在临床实践中,很少有治疗药物可用于治疗这种情况。七肽阿拉曼定(Ala)最近被确定为肾素-血管紧张素系统(RAS)的一种成分,对心肌肥厚具有保护作用;然而,丙氨酸是否也可用于治疗心脏纤维化尚不清楚。在本研究中,在老年自发性高血压大鼠模型中研究了丙氨酸对长期高血压诱导的心脏纤维化的潜在治疗作用。每周血压(BP)测量表明,与对照组相比,每日丙氨酸治疗显著降低了收缩压、舒张压和平均动脉血压。值得注意的是,在丙氨酸治疗的动物中观察到的血压降低与在服用肼屈嗪(Hydralazi,Hyd)的大鼠中所观察到的明显不同。超声心动图进一步证明,与对照组和氢化物治疗组相比,丙氨酸治疗降低了左心室重量与体重的比率,并减轻了与心脏纤维化相关的结构和功能参数,包括左心室容积、射血分数和缩短分数。此外,通过Masson和Sirius红染色评估,Ala降低了心脏纤维化密度;还观察到纤维性蛋白表达减少,包括结缔组织生长因子、I型胶原(COL1A1)和基质金属蛋白酶9。此外,丙氨酸治疗进一步降低了血管紧张素II诱导的心肌成纤维细胞mRNA和蛋白水平的纤维化标记物的表达;Ala‑介导的COL1A1表达抑制和Akt磷酸化通过Mas‑相关G蛋白受体拮抗剂PD123319被抑制。总之,本研究的结果表明,丙氨酸是一种有效的抗高血压肽,可以减轻慢性高血压引起的心脏功能障碍和纤维化,与血压无关。

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数字

图1。
图1。
在SHR模型中,丙氨酸治疗可降低血压和左心室重量。SHR每天用丙氨酸、氢化物或生理盐水治疗6周,每周测量尾动脉血压。(A-C)SBP、DBP和MAP的测量;n=每组6个*与SHR-Ala相比P<0.05,#与SHR-Hyd相比P<0.05。(D) 超声心动图测量左室重量;比较三组间LV质量与BW的比值**P<0.01。数据表示为平均值的平均值±标准误差。阿拉,阿拉曼丁;BW,体重;舒张压;氢化肼;左心室;MAP,平均动脉压;ns,无显著性;自发性高血压大鼠;收缩压,收缩压。
图2。
图2。
丙氨酸治疗可减轻SHR患者的心脏功能障碍。(A和B)用超声心动图测量舒张期和收缩期左室容积。超声心动图测量左室舒张期和收缩期(C和D)室间隔直径。超声心动图测定(E和F)LVEF和LVFS;n=每组6个。数据表示为平均值的平均值±标准误差*P<0.05,**P<0.01。阿拉,阿拉曼丁;氢化肼;左心室;ns,无显著性;LVVd,左室舒张容积;LVV,左室收缩容积;LVIDd,舒张期左心室内径;左室内径、左室收缩内径;LVEF,左室射血分数;LVFS,LV部分缩短;SHR,自发性高血压大鼠。
图3。
图3。
Ala治疗可减轻SHR的心脏纤维化。(A) 通过Masson和Sirius红染色评估Ala-、Hyd-和盐水对照处理SHR左心室组织的纤维化密度和面积。比例尺,100µm。(B和C)Masson和Sirius红色染色纤维化区域的量化;n=每组6个。数据表示为平均值的平均值±标准误差*P<0.05。ns,无显著性;阿拉,阿拉曼丁;氢化肼;SHR,自发性高血压大鼠。
图4。
图4。
丙氨酸治疗降低纤维化标记蛋白的表达。(A) 用所示抗体进行western blotting,评估丙氨酸、氢化物和盐水对照处理的SHR左心室组织中CTGF、COL-1和MMP9的蛋白表达水平。(B-D)相对CTGF、COL-1和MMP9表达水平的定量,其被标准化为GAPDH的表达水平;n=每组6个。数据表示为平均值±平均值标准误差*P<0.05。阿拉,阿拉曼丁;COL-1、I型胶原;结缔组织生长因子;氢化肼;基质金属蛋白酶9;ns,无显著性;SHR,自发性高血压大鼠。
图5。
图5。
丙氨酸治疗降低心脏成纤维细胞中Ang II诱导的纤维化标记蛋白表达。(A) mRNA水平COL1A1、COL3A1、α-SMACTGF公司采用逆转录定量聚合酶链反应进行评价。(B) 通过western blotting评估COL-1和p-Akt的蛋白水平。(C) 相对COL-I和(D)p-Akt水平的量化,分别归一化为GAPDH和Akt。数据表示为三倍平均值的平均值±标准误差,代表了三次试验中的一次*P<0.05,**P<0.01。α-SMA,α-平滑肌肌动蛋白;阿拉,阿拉曼丁;蛋白激酶B;血管紧张素Ⅱ;COL1A1/COL-1,胶原蛋白I;COL3A1,III型胶原α1链;结缔组织生长因子;p、 磷酸化。
图6。
图6。
Mas相关G蛋白偶联受体D拮抗剂抑制Ala在心脏成纤维细胞中的作用。(A) 用Ala、Ala+Ang II、Ala+PD123319或Ala+Ang II+PD123318处理细胞,用western blotting检测COL-1和p-Akt的蛋白表达水平。(B和C)定量相对COL-1和p-Akt表达水平,分别归一化为GAPDH。数据表示为三倍平均值的平均值±标准误差,代表了三次试验中的一次*P<0.05,**P<0.01。阿拉,阿拉曼丁;蛋白激酶B;血管紧张素Ⅱ;COL-1、I型胶原;p、 磷酸化。

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