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.2019年5月1日；8(5):405.
doi:10.3390/cells8050405。

二氯乙酸钠对低血糖损伤后线粒体功能障碍和神经元死亡的影响

阿拉科 1, Bo Young Choi先生 2, 宋熙利（Song Hee Lee） 三, 大基宏 4, 郑贤珍（Jeong Hyun Jeong） 5, Beom Seok Kang先生 6, 董孝康（Dong Hyeon Kang） 7, 京哈公园 8, Jae Bong公园 9, 桑元洙 10
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二氯乙酸钠对低血糖损伤后线粒体功能障碍和神经死亡的影响

阿拉科等。 细胞. .

摘要

我们之前的研究表明，一定程度的神经元死亡是由低血糖引起的，但随后的更严重的神经元细胞死亡浪潮是由于葡萄糖再灌注引起的，这是低血糖水平快速恢复的结果。低血糖引起的线粒体功能障碍导致丙酮酸脱氢酶激酶（PDK）水平升高，并通过抑制丙酮酸脱水酶（PDH）的激活来抑制ATP的形成，PDH可以将丙酮酸转化为乙酰辅酶A（乙酰CoA）。二氯乙酸钠（DCA）是PDK抑制剂，可激活葡萄糖氧化的守门人PDH。然而，尚未发表关于DCA对低血糖症影响的研究。在本研究中，我们假设DCA治疗可以通过改善糖酵解和预防低血糖后活性氧的生成来减少神经元死亡。为了验证这一点，我们使用了胰岛素诱导的低血糖动物模型，并在低血糖损伤后注射DCA（100 mg/kg，静脉注射，两天）。低血糖后一周进行组织学评估。与车用低血糖治疗组相比，DCA治疗降低了低血糖诱导的氧化应激、小胶质细胞激活、血脑屏障破坏和神经元死亡。因此，我们的研究结果表明，DCA可能具有降低低血糖后海马神经元死亡的治疗潜力。

关键词：低血糖；神经元死亡；氧化应激；丙酮酸脱氢酶；丙酮酸脱氢酶激酶；二氯乙酸钠。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
二氯乙酸钠（DCA）对低血糖诱导的丙酮酸脱氢酶激酶2（PDK2）激活和丙酮酸脱水酶（PDH）还原的影响。荧光图像显示了DCA治疗对低血糖后PDK2水平的影响。(A类)低血糖后易感CA1中溶媒和DCA治疗组PDK2强度的差异。比例尺=10μm。(B)低血糖后易感CA1患者溶媒治疗组和DCA治疗组PDH强度的差异。在正常状态下，神经细胞维持足够数量的活性PDH，而低血糖导致活性PDH显著降低。然而，DCA管理可恢复PDH活动。比例尺=10μm。条形图显示了(C类)PDK2或(D类)CA1区PDH强度。数据为平均值±S.E.M.，每组n=3。*与车辆治疗组显著不同，第页< 0.05.
图2
图2
DCA对低血糖诱导的神经元死亡的影响。低血糖导致低血糖一周后海马下室（sub）、CA1和齿状回（DG）神经元死亡。(A类)低血糖一周后，在CA1、副心室和DG中观察到Fluoro-Jade B（FJB）阳性神经元细胞。比例尺=50μm。(B)损伤后，DCA处理组的FJB（+）细胞数量显著低于对照组。数据为各低血糖组的平均值±S.E.M.，n=8。(C类)NeuN（+）细胞在海马下、CA1和DG显示活神经元。比例尺=100μm。(D类)创伤后，DCA治疗组的NeuN（+）细胞数量显著高于对照组。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组和低血糖组n=3。*与载体处理组显著不同，第页< 0.05.
图3
图3
服用DCA可减少低血糖后的氧化损伤。低血糖7天后，通过海马区4-羟基-2-壬醛（4HNE）（红色）染色测定神经元氧化损伤。(A类)假手术组海马区很少显示4HNE信号。低血糖后，与盐处理组相比，DCA降低海马4HNE荧光强度。比例尺=100μm。(B)海马区4HNE荧光强度。荧光强度表明生理盐水组和DCA治疗组之间存在显著差异。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组n=5。每个低血糖组n=8。*与车辆治疗组显著不同，第页< 0.05.
图4
图4
服用DCA可降低低血糖后小胶质细胞和星形胶质细胞的活化。为了检测小胶质细胞的激活，我们进行了CD11b染色。低血糖诱导的小胶质细胞激活触发免疫反应。CA1易受激活的小胶质细胞的损伤。（A）绿色荧光（CD11b染色）显示海马CA1区激活的小胶质细胞。假手术组几乎没有小胶质细胞激活。然而，低血糖后，与DCA治疗组相比，车用治疗组的小胶质细胞数量、强度和形态显著增强。比例尺=20μm。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组n=5，每个低血糖组n=8。(B)CA1中小胶质细胞激活的等级。(C类)红色荧光（GFAP染色）显示海马CA1区激活的星形胶质细胞。假手术组显示几乎没有星形胶质细胞激活。然而，在受到侮辱后，DCA给药阻止了CA1中星形胶质细胞的激活。比例尺=20μm。(D类)该图表示CA1区活化星形胶质细胞的强度。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组和低血糖组n=3。*与车辆治疗组显著不同，第页< 0.05.
图5
图5
服用DCA可减少低血糖后血脑屏障（BBB）的破坏和中性粒细胞的流入。(A类)虽然假手术组的IgG漏出很少，但低血糖组在血脑屏障破裂时出现大量IgG泄漏。然而，DCA治疗组的IgG渗漏显著减少。比例尺=200μm（4×）。(B)整个海马中IgG泄漏的定量。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组n=5，每个低血糖组n=8。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组n=5，每个低血糖组n=8。(C类)典型的免疫荧光图像显示中性粒细胞标记物MPO在皮层和海马中的表达。DCA防止比例尺=20μm。(D类)条形图显示了大脑皮层和海马体中MPO（+）细胞的数量。数据为平均值±S.E.M.，每个假手术组和低血糖组n=3。*与车辆治疗组显著不同，第页< 0.05.
图6
图6
低血糖状态下PDK2、PDH、DCA和神经元死亡的可能关联。这幅示意图显示了DCA对低血糖诱导的海马神经元死亡过程的影响。(A类)实验时间表。(B)低血糖引起的神经细胞死亡机制：（1）低血糖后，线粒体发生断裂，PDK2异常增加（2）异常增加的PDK2通过磷酸化PDH抑制PDH的活性（3）由于PDH的抑制，丙酮酸转化为乙酰辅酶A不成功（4）通过TCA循环的ATP合成速率显著降低。当这些条件占主导地位时，神经元死亡更有可能发生。(C类)DCA对低血糖诱导的神经元死亡的影响：DCA可以抑制PDK2，从而防止低血糖后海马神经元死亡。
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