Secreted protein acidic and rich in cysteine (SPARC) induces epithelial-mesenchymal transition, enhancing migration and invasion, and is associated with high Gleason score in prostate cancer

doi:10.4103/aja.aja_23_19

.2019年11月至12月；21(6):557-564.

doi:10.4103/aja.aja23_19。

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）诱导上皮-间质转化，增强迁移和侵袭，并与前列腺癌的高Gleason评分相关

费尔南达·洛佩斯·蒙卡达¹, 玛丽亚·何塞·托雷斯¹, 恩里克·卡斯特隆¹, Héctor R Contreras公司¹

附属公司

PMID： 31031331
预防性维修识别码： PMC6859668型
内政部： 10.4103/aja.aja_23_19

分泌的酸性和富含半胱氨酸的蛋白质（SPARC）诱导上皮-间质转化，增强迁移和侵袭，并与前列腺癌的高Gleason评分有关

费尔南达·洛佩斯·蒙卡达等。亚洲男性学. 2019年11月至12月.

.2019年11月至12月；21（6）：557-564。

doi:10.4103/aja.aja23_19。

作者

费尔南达·洛佩斯·蒙卡达¹, 玛丽亚·何塞·托雷斯¹, 恩里克·卡斯特隆¹, Héctor R Contreras公司¹

附属

¹智利圣地亚哥8389100智利大学医学院基础和临床肿瘤学系。

PMID： 31031331
预防性维修识别码： PMC6859668型
内政部： 10.4103/aja.aja_23_19

摘要

富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）是一种基质细胞蛋白，在骨组织中高度表达，作为一种化学吸引因子，促进前列腺癌（PCa）细胞到达骨髓。然而，SPARC在肿瘤进展早期的作用尚不清楚。在本研究中，我们发现SPARC在Gleason评分较高的PCa组织中高度表达。通过分别在PC3和LNCaP细胞中稳定敲除和过度表达SPARC，我们证明内源性SPARC可诱导上皮间质转化（EMT），降低E-cadherin和细胞角蛋白18，增加N-cadherin及波形蛋白。此外，SPARC诱导EMT调节转录因子蜗牛家族转录抑制因子1（Snail）、蜗牛家族基因转录抑制因子2（Slug）和锌指E盒结合同源异型盒1（Zeb1）的表达。此外，体外PC3细胞中SPARC的敲除可减少迁移和侵袭，而不会影响细胞增殖。我们的结果表明，SPARC可能通过改变癌细胞的细胞表型来促进肿瘤的进展。

关键词：上皮-间充质转化；入侵；迁移；前列腺癌；富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白（SPARC）。

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无

数字

图1
前列腺癌活检标本中SPARC的表达。(一)低GS、中GS和高GS的前列腺增生和前列腺癌样本的TMA中IHC与SPARC的代表性图像。下一行对应于上部图像的放大。比例尺=100μm。(b条)每组分析的活检样本数量。(**c（c）**)DAB信号的量化。方框图描述了各组SPARC信号的强度。方框外的点表示异常值。^**P（P）*≤ 0.05,^***P（P）*≤0.01，以及^****P（P）*≤0.001（Kruskal–Wallis试验）。SPARC：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；TMA：组织微阵列；前列腺癌：前列腺癌；IHC：免疫组织化学；前列腺增生：良性前列腺增生；GS：格里森得分；DAB:3,3'-二氨基联苯胺。

图2
前列腺癌细胞系中SPARC的基本表达、沉默和过度表达。(一)PCa细胞系22Rv1、LNCaP、DU145和PC3中针对SPARC的western blot的代表性图像。(b条)PCa细胞系SPARC的RT-qPCR。ΔΔCt在归一化至*PUM1系列*和PC3细胞系(n个= 3). （c和d）PC3细胞通过抗SPARC（ShSPARC）或干扰（ShScr）的shRNA稳定转导。用SPARC序列（SPARC-HA）或空载体（Null）稳定转导LNCaP细胞。以亲代细胞（Input）为对照。(**c（c）**)产生的不同细胞系中针对SPARC的western blot的代表性图像。视密度的量化标准化为β-肌动蛋白和亲代细胞，数字显示中值(n个= 3). (d日)通过RT-qPCR评估SPARC mRNA表达(n个= 3);^****P（P）*≤0.001（单向方差分析）。(**e（电子）**)转导细胞系和亲代细胞系中针对SPARC的相位对比和免疫荧光的代表性图像。(**（f）**)转导PC3和LNCaP细胞的典型图像用DAPI和阴茎倍体染色。比例尺=20μm ine（电子）和**（f）**. (克)单元格区域和(小时)DAPI和阴茎倍体蛋白染色的转导PC3和LNCaP细胞的圆形性(n个= 50);^***P（P）*= 0.017;^****P（P）*≤0.001，NS：不显著，*P（P）*>0.05（Mann–Whitney U检验）。SPARC：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；*PUM1系列*：pumilio RNA结合家族成员1；方差分析：方差分析；RT-qPCR：定量实时逆转录酶PCR；ShSPARC:shRNA对抗SPARC；ShScr:shRNA反干扰；DAPI:4'，6-二氨基-2-苯基吲哚。

图3
EMT标记物和EMT-TFs在SPARC敲除和过度表达的PCa细胞系中的表达。(一)EMT标记物E-钙粘蛋白、N-钙粘蛋白和波形蛋白的蛋白质印迹(b条)用抗SPARC shRNA转导的PC3细胞中的EMT-TFs Zeb1、蜗牛和Slug，用SPARC序列转导的LNCaP细胞及其相应的对照。视密度的量化标准化为b-actin和亲代细胞，数字显示中位数(n个= 3). 相对信使核糖核酸表达(**c（c）**)EMT标记和(d日)EMT-TFs，通过RT-qPCR评估(n个= 3);^**P（P）*≤ 0.05,^***P（P）*≤0.01，以及^****P（P）*≤0.001（学生的t吨-测试）。(**e（电子）**)具有SPARC沉默的PC3中针对Zeb1的免疫荧光的代表性图像，以及具有SPARC过度表达的LNCaP细胞及其相应对照。比例尺=20μm。Zeb1：锌指电子盒绑定同源盒1；EMT：上皮-间充质转化；EMT-TFs：EMT转录因子；shRNA：短发夹RNA；SPARC：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；RT-qPCR：定量实时逆转录酶PCR；VIM：波形蛋白；ShSPARC:shRNA对抗SPARC；ShScr:shRNA反干扰；DAPI:4'，6-二氨基-2-苯基吲哚；蜗牛：蜗牛家族转录抑制因子1；鼻涕虫：蜗牛家族转录抑制因子2。

图4
SPARC敲除和过度表达的前列腺细胞系中的细胞增殖。(一)Ki67免疫荧光的代表性图像。比例尺=20 mm(b条)Ki67阳性细胞核相对于总细胞核的定量(n个=3），NS：不显著，*P（P）*>0.05（单向方差分析）。(**c（c）**)MTT细胞生长试验。每24小时，用MTT培养细胞，并测量550 nm处的吸光度(n个= 5). (d日)台盼蓝排除试验。5 × 10⁴每个孔的细胞接种在12孔板中。每24小时，用台盼蓝培养细胞，用血细胞仪计数未染色细胞(n个= 5). NS：不显著，*P（P）*>0.05（双向方差分析）英寸**c（c）**和d日SPARC：分泌的蛋白质呈酸性，富含半胱氨酸；ShSPARC：针对SPARC的shRNA；ShScr:shRNA反干扰；DAPI:4'，6-二氨基-2-苯基吲哚；方差分析：方差分析；MTT:3-（4,5-二甲基噻唑-2-基）-2,5-二苯基四唑溴化铵。

图5
SPARC对前列腺癌细胞运动和侵袭能力的影响*在体外*. (一)伤口愈合试验的代表性图像。用移液管尖端划伤汇合培养物，每12小时监测伤口闭合情况。比例尺=200μm。(b条)伤口闭合百分比以时间0表示(n个= 3); NS：不显著，*P（P）*> 0.05,^****P（P）*≤0.001（双向方差分析）。(**c（c）**)在改进的Boyden室中进行迁移分析。24小时后对转移细胞进行染色和定量(d日)侵入试验在涂有基底膜层的改良Boyden室中进行。24小时后对侵袭细胞进行染色和定量(**e（电子）**)*基质金属蛋白酶-2*和*基质金属蛋白酶-7*用RT-qPCR检测mRNA表达。n个在c–e的所有情况下=3。NS：不显著，*P（P）*> 0.05,^**P（P）*≤ 0.05,^***P（P）*≤0.01，以及^****P（P）*≤0.001（学生的t吨-测试）。*基质金属蛋白酶-2*：基质金属蛋白酶2；*基质金属蛋白酶-7*：基质金属蛋白酶7；RT-qPCR：定量实时逆转录酶PCR；SPARC：富含半胱氨酸的酸性分泌蛋白；ShSPARC:shRNA对抗SPARC；ShScr:shRNA反干扰；方差分析：方差分析。

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