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.2019年6月；43(6):2451-2461.
doi:10.3892/ijmm.2019.4166。 Epub 2019年4月15日。

番茄红素恢复缺血后处理对高胆固醇血症大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响

连端 1, 梁长斌 1, 李旭英 1, 黄子君 1, 刘爽（音译） 1, 吴楠（Nan Wu） 2, 贾大林 1
附属公司

番茄红素恢复缺血后处理对高胆固醇血症大鼠心肌缺血再灌注损伤的影响

连端等。 国际分子医学杂志. 2019年6月.

摘要

缺血后处理（IPoC）已被证明可以预防心肌缺血再灌注损伤（MIRI），但其心脏保护作用被高胆固醇血症所抵消。本研究的目的是确定番茄红素（LP），一种类胡萝卜素，是否能够恢复高胆固醇血症大鼠IPoC的心脏保护作用。雄性Wistar大鼠被喂食富含胆固醇的食物12周，以建立高胆固醇血症模型。分离大鼠心脏，并使用Langendorff装置进行30分钟缺血和60分钟再灌注。在缺血再灌注前，连续5天腹腔注射LP。分别用苏木精-伊红、三苯基四氮唑和TUNEL染色检测心肌病理改变、梗死面积和细胞凋亡。western blotting检测内质网应激标记物、再灌注损伤补救激酶（RISK）通路和线粒体凋亡相关蛋白的变化。总的来说，结果表明，低剂量LP联合IPoC改善了高胆固醇血症大鼠的心肌组织病理学变化，减少了梗死面积和心肌酶的释放，并减少了心肌细胞凋亡，但单独使用相同剂量的LP或IPoC治疗没有取得任何有益效果。此外，LP和IPoC联合抑制葡萄糖调节蛋白78和C/EBP同源蛋白的表达，增加AKT、ERK1/2和糖原合成酶激酶-3β的磷酸化水平，抑制线粒体通透性转换孔开放，降低细胞色素C的表达，裂解的caspase‑9和裂解的caspase‑3。总之，这些发现表明，LP可以恢复IPoC对高胆固醇血症大鼠MIRI的心脏保护作用，LP的这种恢复是通过抑制ER应激和高胆固醇血症鼠心肌中RISK通路的重新激活来介导的。

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数字

图1
图1
缺血心肌的组织病理学改变。（A） 心肌亚显微结构的透射电镜观察；比例尺，20µm.如箭头所示，线粒体肿胀减轻，线粒体嵴致密。（B） 心肌用苏木精和伊红染色并在光学显微镜下检查；比例尺，50µm.箭头表示心肌变性和炎症浸润。（C） 定量评估心肌损伤。数据表示为平均值±SD；每组n=6。*与IR组相比P＜0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/天LP治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸。
图2
图2
IPoC联合LP治疗对高胆固醇血症大鼠心脏的保护作用。（A） 缺血心肌用氯化三苯基四氮唑溶液染色。存活心肌被染成红色，梗死区保持不染色。比例尺，2 mm。（B）心肌梗死面积的统计分析。（C） 冠状动脉流出液中CK-MB的释放。（D） 冠状动脉流出液中LDH的释放。数据表示为平均值±SD；n=每组6个。*与IR组相比，P<0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/d LP治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸；肌酸激酶肌/脑同工酶；乳酸脱氢酶。
图3
图3
IPoC联合LP治疗对心肌细胞凋亡的影响。（A） TUNEL法检测心肌细胞凋亡。凋亡细胞核呈棕色，活细胞核呈蓝色。（B） TUNEL阳性细胞的统计分析数。数据表示为平均值±SD；n=每组6个。*与IR组相比，P<0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/d番茄红素治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸。
图4
图4
IPoC联合LP治疗对高胆固醇血症大鼠心脏功能的影响。（A） 对心率的影响。（B） 对LVDevP的影响。（C） 对+dp/dt的影响。（D） 对-dp/dt的影响。数据表示为平均值±标准偏差；n=每组6个。*与IR组相比，P<0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/天番茄红素治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸；LVDevP，左心室发展压+dp/dt，心室压一阶导数正-dp/dt，心室压负一阶导数。
图5
图5
IPoC联合LP治疗对高胆固醇血症大鼠心脏内质网应激的影响。（A） western blotting检测GRP78和CHOP的蛋白表达。（B） GRP78表达的密度分析。（C） CHOP表达的密度分析。数据表示为平均值±SD；n=每组3个。*与IR组相比，P<0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/天番茄红素治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸；GRP78，葡萄糖调节蛋白78；CHOP，C/EBP同源蛋白。
图6
图6
IPoC联合LP治疗对高胆固醇血症大鼠心脏再灌注损伤补救激酶途径的影响。（A） 通过western blotting测定AKT的磷酸化，并将T-AKT用作内部参照物。（B） western blotting法测定ERK1/2的磷酸化程度，以T-ERK1/2为内标。（C） 通过蛋白质印迹法测量GSK-3β的磷酸化，并使用T-GSK-3β作为内标。数据表示为平均值±标准差；每组n=3。*与IR组相比，P<0.05。IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/天番茄红素治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸；对，磷；T-，总计；GSK-3β，糖原合成酶激酶。
图7
图7
IPoC联合LP治疗对高胆固醇血症大鼠心脏mPTP开放的影响。（A） CaCl诱导mPTP开放2OD值的降低反映了mPTP开放的程度。（B） mPTP开放的统计分析。min OD表示试验开始时记录的OD值（0 min）。最大OD表示实验结束时（10分钟）记录的OD值。最小/最大OD与mPTP开放程度相关。（C） 细胞色素的表达c（c）蛋白质用western印迹法测定，并进行密度分析。（D） 通过western blotting和密度分析测定裂解caspase-9蛋白的表达。（E） 通过western blotting和密度分析测定裂解caspase-3蛋白的表达。数据表示为平均值±SD；n=每组3个。*与IR组相比，P<0.05。OD，光密度；IR、缺血再灌注；IPoC，缺血后处理；诱导缺血前，LP-5/LP-20、5或20 mg/kg/天番茄红素治疗5天；LP，番茄红素；4-PBA，4-苯基丁酸。
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