Lethal Poisoning of Cancer Cells by Respiratory Chain Inhibition plus Dimethyl α-Ketoglutarate

doi:10.1016/j.celrep.2019.03.058

.2019年4月16日；27（3）：820-834.e9。

doi:10.1016/j.celrep.2019.03.058。

呼吸链抑制联合α-酮戊二酸二甲酯对癌细胞的致死毒性

附属公司

¹INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西研究所，94805。
²日内瓦大学细胞生物学系，1211瑞士日内瓦。
^三CNRS-UMR-9196，法国维尔尤夫古斯塔夫·鲁西研究所，94805。
⁴INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，古斯塔夫·罗西研究所，94805 Villejuif，法国；瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所卡罗林斯卡癌症中心肿瘤病理科，17176。
⁵INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院放射肿瘤学系，邮编：10065；Sandra和Edward Meyer癌症中心，美国纽约州纽约市10065；耶鲁大学医学院皮肤科，美国康涅狄格州纽黑文06510。
⁶全球药物发现，拜耳制药公司，德国柏林13353。
⁷德国乌珀塔尔42117号拜耳公司医药研发部。
⁸INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，古斯塔夫·罗西研究所，94805 Villejuif，法国；法国巴黎，巴黎，75015，AP-HP，Georges Pompidou欧洲医院，生物制品；瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院妇幼健康部卡罗林斯卡院，17176。电子地址：kroemer@orange.fr。
⁹INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西研究所，94805。电子地址：chiara.maiuri@upmc.fr。

PMID： 30995479
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.03.058

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呼吸链抑制加α-酮戊二酸二甲酯对癌细胞的致命中毒

瓦伦蒂娜·西卡等。单元格代表. 2019.

免费文章

.2019年4月16日；27（3）：820-834e9。

doi:10.1016/j.celrep.2019.03.058。

附属公司

¹INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西研究所，94805。
²瑞士日内瓦1211，日内瓦大学细胞生物学系。
^三CNRS-UMR-9196，法国维尔尤夫古斯塔夫·鲁西研究所，94805。
⁴法国国家癌症研究中心、欧洲癌症研究所、索邦大学、美国邮政、巴黎笛卡尔大学、巴黎狄德罗大学、法国巴黎75006癌症防治法11个标签；代谢组学和细胞生物学平台，古斯塔夫·罗西研究所，94805 Villejuif，法国；瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡研究所癌症中心肿瘤病理学系，17176。
⁵INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；美国纽约州纽约市威尔康奈尔医学院放射肿瘤学系，邮编：10065；Sandra和Edward Meyer癌症中心，美国纽约州纽约市10065；耶鲁大学医学院皮肤科，美国康涅狄格州纽黑文06510。
⁶全球药物发现，拜耳制药公司，德国柏林13353。
⁷德国乌珀塔尔42117号拜耳公司医药研发部。
⁸INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，古斯塔夫·罗西研究所，94805 Villejuif，法国；法国巴黎，巴黎，75015，AP-HP，Georges Pompidou欧洲医院，生物制品；瑞典斯德哥尔摩卡罗林斯卡大学医院妇幼健康部卡罗林斯卡院，17176。电子地址：kroemer@orange.fr。
⁹INSERM，索邦大学，USPC，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，法国巴黎，75006，法国巴黎11 labellisée par la Legue contre le Cancer，INSERM中心；代谢组学和细胞生物学平台，法国维尔尤夫古斯塔夫·罗西研究所，94805。电子地址：chiara.maiuri@upmc.fr。

PMID： 30995479
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.03.058

摘要

1-环丙基-4-（4-[（5-甲基-3-（3-[4-（三氟甲氧基）苯基]-1,2,4-恶二唑-5-基）-1H-吡唑-1-基）甲基]吡啶-2-基）哌嗪（BAY87-2243，缩写为B87）对氧化磷酸化（OXPHOS）的抑制，是一种复合I抑制剂，在体外未能杀死人类癌细胞。基于这一考虑，我们试图确定与B87进行合成致命相互作用的药物。在这里，我们报道了α-酮戊二酸二甲酯（DMKG），一种α-酮戊二酸的细胞可渗透前体，其本身没有毒性，当与B87或其他OXPHOS抑制剂联合使用时，可杀死癌细胞。DMKG在体内外均能提高B87的抗肿瘤作用。这种结合导致MDM2依赖性、肿瘤抑制蛋白p53（TP53）非依赖性转录重编程和选择性外显子使用，影响多种糖酵解酶，完全阻断糖酵化。同时抑制OXPHOS和糖酵解引发生物能量灾难，最终激活细胞死亡程序，涉及线粒体网络的破坏和PARP1、AIFM1和APEX1的激活。这些结果揭示了人类癌细胞的代谢可靠性，可用于开发治疗方案。

关键词：克雷布斯循环；MDM2；肿瘤代谢；糖酵解；线粒体断裂；帕萨纳托斯；调节细胞死亡。

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