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.2019年5月；17(5):3509-3517.
doi:10.3892/etm.2019.7379。 Epub 2019年3月13日。

依多沙班通过调节Wnt-β诱导的PI3K/ATK-活化蛋白C系统改善心房颤动和血栓栓塞

雪峰山 1, 刘志强 2, 穆胡亚提乌拉西汉 2, 马松峰 1
附属公司

依多沙班通过调节Wnt-β诱导的PI3K/ATK-活化蛋白C系统改善心房颤动和血栓栓塞

雪峰山等。 实验治疗学. 2019年5月.

摘要

血栓栓塞症是老年人常见的一种疾病，由血管内皮损伤、血小板活化、生理凝血过程、抗凝活性降低、纤溶活性降低以及心脏、动脉或静脉的异常流量引起。蛋白C抗凝系统在血栓栓塞的抗凝治疗中起着至关重要的作用。以前的研究表明，在静脉血栓栓塞症的急性治疗中，依多沙班是一种有效的口服抗凝剂。在本研究中，在小鼠模型中研究了依多沙班对心房颤动诱导的血栓栓塞的疗效。对血栓栓塞诱发的纤维性颤动小鼠血清中的炎症因子白细胞介素（IL）-1、-4、-8和肿瘤坏死因子（TNF）-α进行分析。研究胸腺基质淋巴生成素（TSLP）和活化蛋白C抵抗在血小板和血管内皮细胞（VEC）中的表达和活性。分析血小板中TSLP诱导的血小板活性、Wnt-β磷酸化和整合素表达。此外，还分析了VEC中Wnt-β的表达和磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（AKT）信号通路。结果表明，依多沙班治疗后，纤维性颤动和血栓栓塞小鼠血清中IL-1、-4、-8和TNF-α的表达水平显著下调（P<0.01）。此外，在接受依多沙班治疗的实验小鼠血清中，前列腺素（PGI2）、前列腺素E2、PGD2和PGF2α的表达水平显著增加（P<0.01）。结果还表明，edoxaban显著刺激血小板TSLP蛋白表达，激活Wnt-β磷酸化和整合素表达（P<0.01）。此外，edoxaban治疗显著上调了VEC中PI3K和AKT的表达水平，随后增加了蛋白C和S的活性（P<0.01）。值得注意的是，根据病理分析，依多沙班治疗改善了心房颤动和血栓栓塞。总之，这些结果表明，edoxaban通过调节Wnt-β诱导的PI3K/ATK-活化蛋白C系统，对血栓栓塞诱导的心房颤动小鼠产生有益的作用。

关键词：Wnt-β；细胞凋亡；依多沙班；炎症因子；磷脂酰肌醇3-激酶/蛋白激酶B；血栓栓塞；胸腺基质淋巴细胞生成素。

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数字

图1。
图1。
依多沙班对心房颤动和静脉血栓小鼠血清中炎症因子和趋化因子的影响。用依多沙班或磷酸盐缓冲盐水治疗的纤维性颤动和静脉血栓小鼠的（A）IL-1、（B）IL-4、（C）IL-8和（D）TNF-α、（E）PGI2、（F）PGE2、（G）PGD2和（H）PGF2α的血浆水平。数据表示为平均值的平均值±标准偏差**如图所示，P<0.01。白细胞介素；肿瘤坏死因子；前列腺素。
图1。
图1。
依多沙班对心房颤动和静脉血栓小鼠血清中炎性因子和趋化因子的影响。用依多沙班或磷酸盐缓冲盐水治疗的纤维性颤动和静脉血栓小鼠的（A）IL-1、（B）IL-4、（C）IL-8和（D）TNF-α、（E）PGI2、（F）PGE2、（G）PGD2和（H）PGF2α的血浆水平。数据表示为平均值的平均值±标准偏差**如图所示，P<0.01。白细胞介素；肿瘤坏死因子；前列腺素。
图2。
图2。
心房颤动和静脉血栓小鼠TSLP表达和蛋白C系统活性分析。（A-D）用依多沙班或磷酸盐缓冲盐水处理的实验小鼠中TSLP、PC、PS、TM、APCI、P-选择素和整合素αIIbβ3的蛋白质表达水平。数据表示为平均值±标准偏差**如图所示，P<0.01。胸腺基质淋巴细胞生成素；PC、蛋白C；PS，蛋白质S；TM，血栓调节蛋白；APCI，活化蛋白C抑制剂。
图3。
图3。
依多沙班对心房颤动和静脉血栓小鼠Wnt-β磷酸化、血小板聚集和分泌的影响。（A） 依地沙班治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠血小板Wnt-β磷酸化。（B） 实验小鼠血小板细胞的聚集。（C） 心房颤动和静脉血栓小鼠凝血酶和（D）血小板5-羟色胺释放的蛋白表达水平。所有数据均表示为平均值±标准偏差**P＜0.01。
图4。
图4。
Edoxaban通过Wnt-β介导的PI3K/AKT信号通路调节VEC中的蛋白C系统。（A） 实验小鼠VEC中PI3K和AKT的表达水平。（B） Edoxaban治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠VEC中Wnt-β的表达水平。（C） Si-Wnt-β对Edoxaban治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠VEC中PI3K和AKT表达水平的影响。（D） Si-Wnt-β对Edoxaban治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠VEC中PC和PS表达水平的影响。（E） β下调TM和APCI的表达水平。（F） Si-Wnt-β对Edoxaban治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠VEC中TSLP和整合素表达水平的影响。所有数据均表示为平均值±标准偏差**如图所示，P<0.01。血管内皮细胞；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT，蛋白激酶B；TM，血栓调节蛋白；活化蛋白C抑制剂；胸腺基质淋巴细胞生成素；PS，蛋白质S；PC，蛋白质C。
图5。
图5。
依多沙班对患有心房颤动和静脉血栓的小鼠中风、心房颤动及静脉血栓的影响。（A） 用edoxaban或磷酸盐缓冲盐水处理的小鼠血管内皮细胞凋亡（放大倍数×200）。（B） 依多沙班对心房颤动和静脉血栓小鼠模型血栓形成的影响。在用依多卡因或磷酸盐缓冲盐水治疗的实验小鼠中，分析依多卡因对（C）中风和（D）血流速度的疗效。用依多沙班或磷酸盐缓冲盐水治疗的心房颤动和静脉血栓小鼠的（E）心房颤动和（F）静脉血栓面积的影响（放大倍数，×200）。黑框表示静脉血栓。所有数据均表示为平均值±标准偏差**如图所示，P<0.01。
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