Inducible Bronchus-Associated Lymphoid Tissues (iBALT) Serve as Sites of B Cell Selection and Maturation Following Influenza Infection in Mice

doi:10.3389/fimmu.2019.00611

.2019年3月29:10:611。

doi:10.3389/fimmu.2019.00611。 2019年eCollection。

诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）是流感小鼠B细胞选择和成熟的场所

Hyon-Xhi Tan公司¹, 罗宾·埃斯特鲍尔¹, 希拉里·范德文^1 2, 詹妮弗·阿朱诺¹, 斯蒂芬·肯特^1 三 4, 亚当·惠特利¹

附属公司

¹墨尔本大学微生物与免疫学系，澳大利亚维多利亚州墨尔本彼得·多尔蒂感染与免疫研究所。
²澳大利亚昆士兰州道格拉斯詹姆斯·库克大学公共卫生、医学和兽医科学学院生物医学。
^三澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学阿尔弗雷德医院和中央临床学校墨尔本性健康中心和传染病科。
⁴澳大利亚维多利亚州帕克维尔市墨尔本大学ARC融合生物纳米科技卓越中心。

采购管理信息： 30984186
预防性维修识别码： PMC6450362型
内政部： 10.3389/fimmu.2019.00611

诱导性支气管相关淋巴组织（iBALT）是流感小鼠B细胞选择和成熟的场所

Hyon-Xhi Tan公司等。前部免疫. 2019.

.2019年3月29:10:611。

doi:10.3389/fimmu.2019.00611。 2019年eCollection。

作者

Hyon-Xhi Tan公司¹, 罗宾·埃斯特鲍尔¹, 希拉里·范德文^1 2, 詹妮弗·阿朱诺¹, 斯蒂芬·肯特^1 三 4, 亚当·惠特利¹

附属公司

¹墨尔本大学微生物学和免疫学系，彼得·多尔蒂感染与免疫研究所，澳大利亚维多利亚州墨尔本。
²澳大利亚昆士兰州道格拉斯詹姆斯·库克大学公共卫生、医学和兽医学院生物医学专业。
^三澳大利亚维多利亚州墨尔本莫纳什大学阿尔弗雷德医院和中央临床学校墨尔本性健康中心和传染病科。
⁴澳大利亚维多利亚州帕克维尔市墨尔本大学ARC融合生物纳米科技卓越中心。

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预防性维修识别码： PMC6450362型
内政部： 10.3389/fimmu.2019.00611

摘要

季节性复发的流感病毒感染是全球发病率和死亡率的重要原因。在小鼠模型中，呼吸道中的原发性流感感染可引起集中在引流纵隔淋巴结和脾脏的强有力的体液反应。除了次级淋巴器官（SLO）内的免疫外，肺部感染还与肺部异位诱导支气管相关组织（iBALT）的形成有关。这些结构显示淋巴组织，但其功能和保护作用尚不清楚。在这里，我们检测了流感感染小鼠中形成iBALT的B细胞群的表型、转录谱和抗原特异性。我们发现iBALT的细胞组成与SLO相当，包含毛囊树突细胞（FDC）、T滤泡辅助细胞（Tfh）和生发中心（GC）样B细胞群体，具有典型的暗区和亮区偏振。无论解剖定位如何，iBALT和SLO中GC B细胞的转录谱都是保守的。iBALT的结构是多形的，结构上不如SLO明确。然而，我们表明，iBALT中的类GC结构作为一个独特的生态位，独立支持主要针对流感病毒核蛋白的B细胞的成熟和选择。我们的研究结果表明，位于肺粘膜前线的iBALT能够驱动长寿命且独特的GC反应，从而促进针对流感的体液反应的多样性。

关键词：B细胞；生发中心；体液免疫；iBALT；流感。

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数字

图1
小鼠鼻内流感感染后iBALT的形成和特征。**（A）**肺B细胞浸润（B220+静脉（IV）CD45.2-）和**（B）**在经鼻感染A/波多黎各/08/1934的小鼠中，测量了不同组织中GC B细胞（B220+IgD-CD38lo GL7+）的频率。数据代表两个独立的实验(n个= 6). 误差线表示平均值±SD。**（C）**通过包含B220（橙色）、IgD（灰色）、GL7（绿色）和CD35（青色）的合成图像显示的不同时间点诱导和成熟iBALT；比例尺−100μM。**（D）**感染后第35天免疫荧光染色显示肺和脾的GC细胞成分；比例尺−50μM。**（E）**频率和**（F）**感染后第35天肺部和SLO中亮区和暗区GC B细胞的可视化。数据表示单个实验(n个= 6). 误差条代表平均值±标准差。比例尺−50μM。

图2
iBALT中GC样B细胞的转录谱。GC（B220+IgD-GL7+CD38lo）和记忆B细胞（B220+IgD-GL7-CD38hi）在感染PR8后第35天从小鼠的SLO和iBALT进行分类。使用来自2到3个独立测序实验的RNAseq数据比较mRNA表达谱。**（A）**多维标度图显示记忆和GC群体相对于T细胞对照的聚集。**（B）**前200个差异表达基因的热图，用阴影表示相对于平均值的表达（红色-过表达，蓝色-欠表达）。**（C）**先前描述的用于划分记忆和GC亚群的选定基因的差异表达。误差线表示平均值±SD。

图3
iBALT中Tfh细胞的特征。**（A）**PR8感染后第35天和第56天小鼠MLN和肺部的Tfh细胞（CD3+CD4+CXCR5++PD1++）频率。**（B）**通过从MLN和肺部分离的Tfh和非Tfh CD4 T细胞（CD3+CD4+CXCR5-PD1-）的平均荧光强度测量细胞内BCL6染色。**（C）**在MLN和肺部分离的Tfh和非Tfh CD4 T细胞中表达增殖标记Ki67的频率。数据表示单个实验(n个= 4–5). 误差条代表平均值±标准偏差。通过免疫荧光显微镜观察**（D）**Ki67和**（E）**BCL6在脾和肺iBALT T和B细胞中的表达；比例尺−50μM。

图4
肺iBALT和SLO中GC B细胞的抗原特异性。**（A）**在感染PR8后第35天，从小鼠的肺iBALT、MLN和脾脏分离的GC B细胞（B220+IgD-CD38lo GL7+）的代表性HA和NP探针染色。**（B）**感染后第35天和第56天从单个小鼠分离出的HA、NP特异性和未定义GC B细胞的频率。**（C）**感染后第35天和第56天小鼠肺iBALT、MLN和脾脏中HA特异性和NP特异性GC B细胞的绝对计数。数据代表两个独立的实验(n个= 4–5). 误差线表示平均值±SD。

图5
肺和纵隔淋巴结中GC B细胞的BCR测序。在第14天、第35天和第56天，从PR8感染小鼠的肺和纵隔淋巴结中分离的NP和HA特异性GC B细胞中恢复重链免疫球蛋白序列。数据表示每个时间点用5只老鼠进行的单个实验。**（A）**圆形图详细说明了每个地点NP和HA特定种群的克隆分布。每个片段代表一个唯一的B细胞克隆类型，宽度与恢复的克隆家族成员数量成比例。站点之间的共享克隆类型由链接弧表示。独特克隆家族和BCR序列的数量如下所示。**（B）**从每个位点恢复的重链免疫球蛋白序列中的V基因体细胞突变程度。NP和HA特异性B细胞分别用蓝色和红色表示。误差线表示中位数±四分位范围。

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