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.2019年4月;54(4):1376-1386.
doi:10.3892/ijo.2019.4714。 Epub 2019年2月11日。

姜黄素通过减轻NF‑κB活化、氧化应激和内质网应激对伊立替康诱导的肠粘膜损伤的保护作用

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姜黄素通过减轻NF‑κB活化、氧化应激和内质网应激对伊立替康诱导的肠粘膜损伤的保护作用

满召欧阳等。 国际癌症杂志. 2019年4月.

摘要

伊立替康(CPT‑11)是一种DNA拓扑异构酶I抑制剂,广泛用于临床化疗,尤其是大肠癌治疗。然而,晚发性腹泻是该药物的严重副作用之一,这限制了其临床应用。本研究旨在研究姜黄素治疗对体外和体内CPT‑11诱导的肠粘膜损伤的保护作用,并阐明这些作用的相关机制。为此,将CPT‑11(75 mg/kg)腹腔注射小鼠4天,以建立晚发型腹泻模型。在注射CPT‑11之前的8天,经胃给予姜黄素(100 mg/kg)。通过H&E染色检测小肠组织损伤。通过免疫组织化学和蛋白质印迹分析检测脯氨酰4-羟化酶亚单位β(P4HB)和过氧化物酶体多新素4(PRDX4)的蛋白表达。MTT法检测IEC‑6细胞活性。流式细胞术检测细胞凋亡率、线粒体膜电位和活性氧(ROS)生成。免疫荧光法观察核因子(NF)‑κB的定位。western blot分析检测裂解caspase‑3、葡萄糖调节蛋白、78 kDa(GRP78)、P4HB、PRDX4和CHOP水平。结果表明,在体内,姜黄素可有效减轻CPT‑11诱导的裸鼠腹泻症状和肠粘膜结构异常。姜黄素治疗也增加了小肠组织中P4HB和PRDX4的表达。在体外,姜黄素在浓度<2.5µg/ml的情况下在IEC‑6细胞中使用24小时,几乎没有细胞毒性。在此浓度下,姜黄素还可以改善细胞形态,抑制凋亡,维持线粒体膜电位,并降低CPT‑11(20µg/ml)诱导的活性氧水平升高。此外,姜黄素通过上调GRP78、P4HB和PRDX4等分子伴侣的表达,抑制凋亡相关蛋白、CHOP和裂解半胱天冬酶-3的水平,从而阻断NF‑κB信号转导,保护细胞免受CPT‑11诱导的凋亡。总的来说,我们的数据表明姜黄素对CPT‑11‑诱导的肠粘膜损伤具有保护作用。姜黄素的保护作用通过抑制NF‑κB的激活、抑制氧化应激和内质网应激介导。

关键词:姜黄素;CPT-11;肠粘膜损伤;核因子-κB;氧化应激;内质网应激。

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