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.2019年4月9:8:e39380。
doi:10.7554/eLife.39380。

哺乳动物癌症易感性的代际表观遗传

Bluma J Lesch公司 1, 祖扎纳·托托娃 2 三, 伊丽莎白·A·摩根 4, 廖志聪 5 6, 罗德里克·布朗森 7, 本杰明·L·埃伯特 2 三, 大卫·C·佩奇 1 8 9
附属公司

哺乳动物癌症易感性的代际表观遗传

Bluma J Lesch公司等。 埃利夫. .

摘要

癌症的易感性是可以遗传的，但这种遗传性中的大部分仍然无法解释。一些“缺失”遗传力可能是由亲本生殖系中的表观遗传变化介导的，这种表观遗传改变不涉及遗传变异从亲本传递到后代丹麦马克6a(犹他州)父系生殖系导致遗传性野生型小鼠肿瘤发病率升高。这种效应在连续两代丹麦马克6a雄性生殖系缺失，但通过野生型生殖系传代后丢失。H3K27me3标记在丹麦马克6a突变体，我们定义了大约200个H3K27me3标记区域，这些区域显示DNA甲基化增加，这两个区域都位于丹麦马克6a突变体和子代体细胞组织中。增强子中的高甲基化区域可能改变参与癌症起始或进展的基因的调控。因此，雄性配子的表观遗传变化可能会影响成年后代的癌症易感性。

关键词：癌症；染色体；表观遗传学；配子；基因表达；组蛋白修饰；小鼠；精子发生；转基因遗传。

PubMed免责声明

利益冲突声明

BL、ZT、EM、ZL、RB、BE、DP未宣布竞合权益

数字

图1。
图1.寿命缩短和肿瘤发病率增加肯尼亚第纳尔6aF1秒。
(A类)十字架代表丹麦马克6aF1和对照F1小鼠。全部丹麦马克6acKO（n=3）和对照（n=2）小鼠为窝友。(B类)生存曲线丹麦马克6aF1和对照F1雄性。通过Cox比例风险模型计算的风险比（HR）和p值。(C类)肿瘤原始计数（p=0.0071）和非肿瘤表型（p=0.69）肯尼亚第纳尔6aF1与对照F1雄性大鼠尸检（p值，比例单样本试验）。(D类)对照F1正常脾脏从左到右苏木精伊红染色；脾脏组织细胞肉瘤的H&E丹麦马克6aF1，表现为弥漫性红髓浸润，核多形性，有丝分裂象频繁（插图）；脾组织细胞肉瘤中单核细胞系标记物F4/80的免疫组织化学研究。(E类)代表性肿瘤的H&E丹麦马克6aF1（顶部）和对照F1（底部）的匹配正常组织。比例尺，100微米（大图像），10微米（插图）。见图1：源数据1。
图1——图补充1。
图1补充图1.Utx cKO雄性正常精子发生。
顶部，苏木精和伊红（H&E）染色丹麦马克6acKO和对照成人睾丸。底部，F1雄性和雌性后代的计数丹麦马克6acKO和对照小鼠。p值，Fisher精确检验。
图1—图补充2。
图1-图补充2.效率Ddx4-芯在雄性生殖系中。
一窝猪的顶部样本基因分型凝胶丹麦马克6aF1，显示区分波段丹麦马克6a（+）和Kdm6a（液体）等位基因（左）和检测丹麦马克6aδ等位基因（右）。
图1——图补充3。
图1-图补充3丹麦马克6aF1来自单个父系。
左上角显示来自两个控制警报器的F1。其他曲线图以灰色显示组合控制数据，以及来自各F1的数据丹麦马克6aF1以蓝色鸣笛。HR，危害比。使用Cox比例风险模型计算的p值。
图1——图补充4。
图1-图补充4肯尼亚第纳尔6aF1按是否存在Cre公司转基因。
“是吗？”表示基因分型失败或模棱两可。使用Cox比例风险模型计算的p值。
图1——补充图5。
图1——补充图5.安乐死与自然死亡的应急表肯尼亚第纳尔6aF1和控制F1。
图1——图补充6。
图1—图补充了6.Utx F1，并控制了F1的重量和长度。
男性体重（p=0.8775）和身高（p=0.01578）丹麦马克6a尸检时F1和对照F1。通过韦尔奇t检验计算的p值。
图1——图补充7。
图1-补充图7：尸检时的大体诊断和组织病理学诊断计数肯尼亚第纳尔6aF1和控制F1。
图1——补充图8。
图1-补充图8.对照组和对照组的肿瘤率丹麦马克6aF1和F2被单个父系分解。
F1或F2小鼠的数量显示在条形图上方。
图1——补充图9。
图1补充图9。F1骨髓中髓系的特征。
流式细胞术显示单核细胞/巨噬细胞谱系细胞比例增加丹麦马克6aF1与对照F1骨髓比较**p=0.0079（Mann-Whitney U检验）。
图1——图补充10。
图1-图补充10。Utx F1肿瘤类型的验证。
样本肿瘤的免疫组织化学（IHC）：血管肉瘤中的VEGF-A（左侧，细胞质）和ERG（右侧，核）（图2D）；肺腺瘤中的TTF-1（图1E）；肝细胞癌中的谷氨酰胺合成酶（图2D）；B细胞淋巴瘤中的CD20（左侧，肿瘤细胞阳性）和CD3（右侧，肿瘤细胞阴性）（图2D）。比例尺，100 um。
图2。
图2.寿命缩短和肿瘤发病率增加丹麦马克6a2层。
(A类)交叉表示丹麦马克6aF2和控制F2。这个丹麦马克6a本实验中使用的cKO雄性与3只丹麦马克6acKO和两只对照雄性用于F1实验。对照F2sCre公司-仅或仅Kdm6a（液体）-只有F1。(B类)生存曲线丹麦马克6aF1、控制F1和丹麦马克6a2层。通过Cox比例风险模型计算的风险率和p值。(C类)对照F1的肿瘤原始计数（p=3.45e-9）和非肿瘤表型（p=0.13），丹麦马克6aF1和丹麦马克6a尸检时的F2s（p值，丹麦马克6aF2s与对照F1，比例的单样本测试）。(D类)代表性肿瘤的H&E染色丹麦马克6a2层。比例尺，100 um（大图像），10 um（插图）。(E类)尸检时每个人的肿瘤计数*p<0.05，**p<0.01，Fisher精确检验。(F类)肿瘤小鼠的分数*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，Fisher精确检验。见图2——源数据1。
图2——图补充1。
图2补充图1。个体父系F2的存活。
每个图显示了个体F2后代的存活情况丹麦马克6aF1控制或丹麦马克6a雄性（蓝色），如图3所示，与来自对照F1的存活数据一起绘制（灰色）。丹麦马克6aF1控制雄性公猪#1和#2携带Kdm6a（佛罗里达州）等位基因没有Ddx4克里转基因。丹麦马克6aF1控制雄性公猪#3和#4携带Ddx4-芯不含Kdm6a（佛罗里达州）等位基因。HR，危害比。使用Cox比例风险模型计算的p值。
图2——图补充2。
图2-补充图2：尸检时的大体诊断和组织病理学诊断计数丹麦马克6aF1、控制F1和丹麦马克6a2层。
图3。
图3.H3K27me3在丹麦马克6acKO生殖细胞。
(A类)两个精子ChIP-seq复制品中每个精子的2kb瓷砖中H3K27me3信号的中位数和四分位范围（IQR）***p<2.2×10−16，Mann-Whitney U检验。(B类)Western blot检测来自对照组和丹麦马克6acKO小鼠。底图显示了相对于GAPDH的定量。图像是两个生物复制的代表。(C类)H3K27me3信号与平均信号变化的MA图丹麦马克6acKO与对照精子，基于两次生物复制的平均值。虚线水平线，log2倍变化（log2FC）=±2。(D类)浏览器追踪H3K27me3信号丹麦马克6acKO和控制精子。(E类)根据两个生物复制品的平均值，精子中H3K27me3信号最大的5%瓷砖和周围瓷砖的H3K26me3信号的顶部平均log2FC。误差线，±SE。底部，同一组瓷砖的中位数H3K27me3信号的后基因。(F类)DNA甲基化水平的变化丹麦马克6a对于log2FC H3K27me3>0.5（“H3K17me3增益”）、log2FC H3K27me3<-0.5（“H3C27me3损失”）或H3K27 me3无变化（-0.5<logFC<0.5）的区域，cKO与对照精子的比较。显示了每个类别中的瓷砖数量。水平杆、中间带；盒子，IQR***p<10−11Mann-Whitney U试验。(G公司)精子中H3K27me3和DNA高甲基化改变的两个区域的ChIP和RRBS数据。误差条，三个重复的SEM。见图3——源数据2。
图3——图补充1。
图3补充图1。分离附睾精子群纯度的测定。
精子中三个母体甲基化和一个父体甲基化印迹区的平均甲基化百分比。N=3丹麦马克6acKO和三只雄性对照。误差条代表个体的SD。
图3——图补充2。
图3-图补充2.全基因组H3K27me3 ChIP-seq瓦片的单个数据集之间的相关性。
图3——补充图3。
图3-图补充3..MA图H3K27me3信号与平均信号的变化丹麦马克6a单个精子复制的cKO与对照。
虚线水平线，log2FC±2。
图3-图补充4。
图3-图补充件4.控制和控制用代表性ChIP-seq浏览器轨迹丹麦马克6acKO精子。
图3——补充图5。
图3-图补充5.每个精子复制中H3K27me3变化的分析。
顶部，H3K27me3信号最大的5%瓷砖的H3K26me3信号的平均log2FC，以及单个精子ChIP-seq复制的周围瓷砖的log2FC。底部，同一组瓷砖的中位数H3K27me3信号的后基因。
图3——补充图6。
图3补充图6。Utx cKO精子中DNA甲基化增加的样本位点。
左，H3K27me3显著变化和DNA甲基化增加区域的代表性ChIP-seq和RRBS数据。误差条，三个重复的SEM。对，基因组浏览器追踪显示同一区域的DNA甲基化数据(跛行1内含子）和两个附加区域(Tdg公司发起人和Ino80d公司插入）。
图3——补充图7。
图3补充了图7。重复之间交换数据后DNA甲基化变化的重新分析。
DNA甲基化水平的变化丹麦马克6a在复制品之间交换cKO和对照数据时，cKO与对照精子在log2FC H3K27me3>0.5（“H3K17me3增益”）、log2FC H2K27me3<-0.5（“H3C27me3损失”）或H3K26me3无变化（-0.5<logFC<0.5）的区域的比较。显示了每个类别中的瓷砖数量。在我们最初的分析中，80%的H3K27me3信号增加的区域和83%的H3K27me3信息减少的区域也在该分析中得到了识别。水平杆、中间带；盒子，IQR***p<10−13Mann-Whitney U试验。
图3——补充图8。
图3补充图8。与对照精子相比，Utx cKO中H3K27me3出现可复制变化的区域特征。
划分为“H3K27me3增益”（log2FC>0.5）、“H3K27me3损失”（log2 FC<0.5）或“无变化”（所有其他区域）的区域的特征。相对于CpG岛、TSS和基因体的顶部区域分布。底部，与TSS或基因体相关的区域的所有丰富的基因本体类别。
图4。
图4.持久性DMR与改变的H3K27me3和增强子区域有关。
(A类)精子中的左侧差异甲基化区域（DMR）。对，F1骨髓中的DMR。红色，错误发现率（FDR）<0.05。(B类)精子火山区(A类); 精子和F1骨髓中FDR<0.05的DMR为红色(C类)DNA甲基化差异的大小(丹麦马克6acKO与控制或丹麦马克6aF1与对照F1），精子和F1骨髓共有299个DMR。框，持久DMR。(D类)持久性DMR在小鼠基因组中的分布。(E类)从持续性DMR到精子中H3K27me3变化最大的25%区域的距离。”“所有”指RRBS覆盖的整套瓷砖。***p<0.001，Mann-Whitney U测试。(F类)左，到CpG岛的距离。右，到转录起始位点的距离（TSS）。(G公司)DMR重叠重复元素的部分。(H（H）)分选骨髓巨噬细胞与平衡增强子的距离***p<0.001，Mann-Whitney U检验。(我)与持续性DMR相关的前10种小鼠表型。(J型)癌相关基因增强子中代表性持久性DMR(其他版本6). 误差条，三个重复的SEM。见图4——源数据1。
图4——图补充1。
图4补充1。三个持久性DMR的代表性焦磷酸测序数据，包括两个肿瘤相关增强子(福克斯2和Lmo2型)和一个启动子(喇嘛3).
图4——图补充2。
图4-图补充2.持久性DMR与各种基因组特征之间的距离关系。
(A类)Babak等人（2015年）定义的与母体或父亲表达的印记区域的距离。(B类)野生型圆形精子细胞（TPM>5）或精子中存在转录物（TPM>5）中表达的基因到最近转录起始点（TSS）的距离（右）。(C类)野生型骨髓（ENCODE数据）和精子细胞中距离最近的平衡增强子的距离。(D类)骨髓巨噬细胞、骨髓和精子细胞中最近活性增强剂的距离*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，Mann-Whitney U检验。
图4——补充图3。
图4补充图3。通过流式细胞术对圆形精子细胞进行分类。
(A类)用一种重要的核酸染料DyeCycle Green染色的游离睾丸细胞的绿色（530 nm）荧光图谱。1C（单倍体，精子细胞），2C（二倍体，干细胞和次级精母细胞）和4C（四倍体，初级精母细胞和有丝分裂干细胞）种群显著。所有细胞的剖面图为橙色，1C“小”（伸长精子细胞，从B区背向门）为绿色，1C（大）（圆形精子细胞，自B区背向门）为蓝色。(B类)A。‘1C大’群体中1C细胞的前向散射剖面代表圆形精子细胞。(C类)排序圆形精子细胞与整个睾丸的RT-qPCR比较。Sycp2系统标记精母细胞，项目风险2标记圆形和伸长的精子细胞，Aqp8型标记仅延伸精子细胞，林28a标记精原干细胞，以及Gata4公司标记睾丸体细胞。表现为相对于整个睾丸的表达Actb公司作为内部控制。误差条代表三个技术副本的SD。(D类)展示100张用染料循环绿染色的精子细胞图像，并直接分类到幻灯片上。比例尺，5微米。
图4——图补充4。
图4补充图4。精子和F1骨髓中DNA甲基化增加的其他示例。
H3K27me3癌症相关基因典型持久性DMR重叠增强子的ChIP-seq和RRBS数据。误差条，三个重复的SEM。
图4——补充图5。
图4补充图5。与肿瘤发生相关的增强子中精子和F1骨髓中DNA甲基化增加的其他示例。
癌症相关基因额外持续DMR重叠增强子的RRBS数据。误差条，三个重复的SEM。
图5。
图5持续性DMR影响F1骨髓表达谱。
(A类)转录因子（TF）结合位点富含持久性DMR。”调整的p值：Bonferroni修正的AME p值。%“persistent-DMRs”，“%background”：包含TF绑定站点的磁贴的百分比。”Yin等人（2017年）的亚硫酸氢盐-SELEX数据中mCpGs的结合变化。(B类)健康人群中差异表达的基因丹麦马克6aF1（顶部）或患病丹麦马克6aF1（底部）与对照F1骨髓。(C类)顶部，基因模型运行2在第一个内含子（红色圆圈）中有一个持久性DMR的位置。中间，DMR序列包括ELK1结合位点和受影响的CpG（红框）。底部，精子和F1骨髓中盒装CpG的RRBS DNA甲基化水平。(D类)的表达式运行2在F1骨髓中*p<0.05，Welch t检验。(E类)134个差异表达RUNX2靶基因的主成分分析。圆圈，单个样本；开放正方形，形心；省略号，95%置信区间。见图5——源数据1。
图6。
图6.缺失后的代际表观遗传模型丹麦马克6a在雄性生殖系中。
丹麦马克6a早期生精前体发生切除，导致H3K27me3分布的全基因组变化。H3K27me3分布改变使邻近区域偏向于DNA甲基化。H3K27me3和DNA甲基化变化在成熟精子中保留。受精时，H3K27me3和大多数DNA甲基化改变被重置，但一些DNA甲基化增加持续存在。在遗传野生型F1后代的发育过程中，DNA甲基化会影响附近基因的表达。当下游基因调节回路受到环境或衰老相关的压力时，会对表型产生影响。
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