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.2019年3月24日;10(3):149-160.
doi:10.5306/wjco.v10.23.149。

靶向HIF-1α的反义寡核苷酸锁定形式在晚期肝癌中的评价

附属公司

靶向HIF-1α的反义寡核苷酸锁定形式在晚期肝癌中的评价

珍妮花等。 世界临床肿瘤学杂志. .

摘要

背景:低氧诱导因子1α(HIF-1α)是一种调节肿瘤生存、新生血管形成和侵袭的基因。HIF-1α的过度表达与肝细胞癌(HCC)预后不良相关。RO7070179是一种HIF-1α抑制剂,可降低HIF-1βmRNA及其下游靶点,可能是肝癌的潜在治疗药物。

目标:评估RO7070179在先前治疗过的肝癌患者中的安全性和初步活性,重点是对RO707079反应延长的患者。

方法:在HCC异种移植模型中RO7070179的临床前研究中,将小鼠分为4组,每组分别接受0、3、10和30 mg/kg的剂量,共10个剂量。至少一条系统治疗线失败的HCC患者接受RO7070179作为每周输注,每个周期为6周。我们评估了RO7070179的安全性和HIF-1αmRNA水平。

结果:RO7070179在原位肝细胞癌异种移植模型中的临床前评估显示,3和10 mg/kg组之间的肝细胞癌肿瘤重量没有显著差异。然而,RO7070179的10 mg/kg剂量显示HCC组织中HIF-1αmRNA的数量减少了76%。在之前治疗过的HCC患者的RO7070179 1b期研究中,9例患者中有8例可评估:1例达到PR,1例达到SD。PR患者在2个周期治疗后有反应,维持了12个周期。该患者在1个疗程后,动态对比增强磁共振成像(DCE-MRI)的灌注也出现减少。经过1个周期的治疗,PR和SD患者的活检根部HIF-1αmRNA均下降(每个活检分为2个标本,即尖端和根部)。

结论:RO7070179可降低SD或PR肝癌患者的HIF-1αmRNA水平。10 mg/kg的耐受性良好,转氨酶作为毒性增加的剂量。本研究表明,RO7070179可能有益于HCC患者,并且可以通过mRNA水平或DCE-MRI在1个治疗周期内的变化来预测临床益处的早期信号。

关键词:动态对比度增强磁共振成像;肝细胞癌;低氧诱导因子1α;RO7070179,超级响应。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突声明:作者声明没有潜在的利益冲突。

数字

图1
图1
第39天采集的正常小鼠肝脏、Hep3B原位肿瘤和标本中RO7070719的浓度。A: 正常肝脏中RO7070719的浓度;B、 C:Hep3B肿瘤异种移植与(C)正常肝脏HIF-1αmRNA水平;D: Hep3B肿瘤异种移植物。第39天采集的正常小鼠肝脏(A)和Hep3B原位肿瘤(B)标本(n个=10/组,30 mg/kg除外n个=3/第23天收获的组)使用杂交-ELISA对RO7070719浓度进行量化。用qPCR定量分析正常肝脏(C)和Hep3B原位肿瘤移植(D)中HIF-1a mRNA的水平。
图2
图2
免疫组织化学分析。对照小鼠异种移植瘤、经3 mg/kg RO7070179治疗的异种移植肿瘤(HIF-1α)mRNA减少53%)和经10 mg/kg RO70 70719治疗的异类移植瘤(HIF-2α)mDNA减少76%)的免疫组织化学分析;VEGF:血管表皮生长因子。
图3
图3
生物标记物分析计划剖析低氧诱导因子-1αlpha抑制剂的作用机制。HIF-1α:缺氧诱导因子-1αlpha;HIF2:缺氧诱导因子2;缺氧诱导因子1α信使核糖核酸;EPO:促红细胞生成素;VEGF:血管表皮生长因子;IHC:免疫组织化学;vWF:Von willebrand因子;CD34:分化簇34;PR:部分响应;动态对比增强磁共振成像;纠正:实体肿瘤的反应评估标准。
图4
图4
治疗前后获得部分缓解的患者的CT扫描。肝脏中的肿瘤用箭头圈出。治疗前肿瘤大小为6.7 cm,治疗4个月后缩小至3.7 cm,8个月后减小至2.3 cm。
图5
图5
使用热图(红色表示更多灌注,绿色表示更少灌注)在2个时间段(基线时间2016年6月20日和1个周期2016年7月28日后)之间对超级应答器中RO7070179的影响。颜色从红色变为绿色与这些时间段之间的灌注减少相关。A: 预处理灌注磁共振成像(MRI)(冠状切面)的预处理热图;B: 治疗后灌注MRI的治疗后热图(冠状切面包括用作血流校准内部标准的主动脉)。

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引用人

工具书类

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