Angiotensin II suppresses autophagy and disrupts ultrastructural morphology and function of mitochondria in mouse skeletal muscle

doi:10.1152/japplphysiol.00898.2018

.2019年6月1日；126（6）：1550-1562。

doi:10.1152/japplphyperical.00898.2018。 Epub 2019年4月4日。

血管紧张素II抑制小鼠骨骼肌线粒体的自噬并破坏其超微结构形态和功能

附属公司

¹密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院医学系。
²密苏里州哥伦比亚市密苏里大学道尔顿心血管研究中心。
^三密苏里州哥伦比亚密苏里大学细胞与免疫生物学核心。
⁴密苏里州哥伦比亚市密苏里大学电子显微核心设施。
⁵密苏里州哥伦比亚市密苏里大学生物化学系。
⁶弗吉尼亚州布莱克斯堡弗吉尼亚理工大学人类营养、食品和运动部。
⁷密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院医学药理和生理学系。
⁸密苏里州哥伦比亚市哈里·S·杜鲁门纪念退伍军人医院研究服务中心。

PMID： 30946636
预防性维修识别码： PMC6620657型
内政部： 10.1152/jappl生理学.00898.2018

血管紧张素II抑制小鼠骨骼肌线粒体的自噬并破坏其超微结构形态和功能

克莱顿·奥古斯托·桑托斯·席尔瓦等。应用物理学杂志（1985）. 2019.

.2019年6月1日；126(6):1550-1562.

doi:10.1152/japplphyperical.00898.2018。 Epub 2019年4月4日。

附属公司

¹密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院医学系。
²密苏里州哥伦比亚市密苏里大学道尔顿心血管研究中心。
^三密苏里州哥伦比亚密苏里大学细胞与免疫生物学核心。
⁴密苏里州哥伦比亚市密苏里大学电子显微核心设施。
⁵密苏里州哥伦比亚市密苏里大学生物化学系。
⁶弗吉尼亚州布莱克斯堡弗吉尼亚理工大学人类营养、食品和运动部。
⁷密苏里州哥伦比亚市密苏里大学医学院医学药理和生理学系。
⁸研究服务，哈里·杜鲁门纪念退伍军人医院，密苏里州哥伦比亚市。

PMID： 30946636
预防性维修识别码： PMC6620657型
内政部： 10.1152/jappl生理学.00898.2018

摘要

血管紧张素II（ANG II）诱导的骨骼肌萎缩以泛素蛋白酶体系统激活为特征。然而，蛋白水解酶系统宏自噬/自噬在这一消耗过程中的潜在参与尚不明确。自噬被精确调节以维持细胞存活和体内平衡；因此，它的失调（即过度激活或持续抑制）可能导致骨骼肌的有害结果。在这里，我们显示在雄性FVB小鼠中输注ANG II 7天可以抑制骨骼肌中的自噬。ANG II减弱了微管相关蛋白1轻链3B（LC3B）-I到LC3B-II的转换（一种自噬体标记物），增加了p62/SQSTM1（自噬货物受体）蛋白的表达，并减少了自噬空泡的数量。ANG II通过抑制5'-AMP活化的激酶和激活雷帕霉素复合物1的机械靶点来抑制UNC-51样激酶1，导致beclin-1磷酸化降低^序号14和自噬相关蛋白14^序列29表明ANG II损伤骨骼肌自噬体的形成。与血管紧张素Ⅱ介导的自噬抑制相一致，血管紧张素II促进异常/受损线粒体的积累，其特征是嵴肿胀、紊乱和基质溶解，同时PTEN诱导的激酶1蛋白表达增加。ANG II还降低线粒体呼吸，表明线粒体功能障碍。总之，这些结果表明ANG II降低自噬活性，破坏线粒体超微结构和功能，可能导致骨骼肌萎缩。因此，激活骨骼肌自噬的策略有可能预防或减缓慢性疾病中ANGⅡ诱导的骨骼肌萎缩。新的和值得注意的我们的研究确定了血管紧张素II（ANG II）损害骨骼肌线粒体能量代谢的新机制。ANG II通过抑制UNC-51-like kinase 1（ULK1）-beclin-1轴抑制自噬体的形成，导致异常/受损和功能障碍线粒体的积聚，并降低线粒体呼吸能力。激活ULK1-beclin-1轴的治疗策略有可能延迟或逆转以全身ANG II水平升高为特征的慢性疾病中的骨骼肌消耗。

关键词：LC3B；自噬体；白细胞介素-1；线粒体呼吸；蛋白质水解。

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数字

**图1。**
ANG II输注会导致高血压和骨骼肌质量损失。A类：ANG II（1.0µg·kg⁻¹·最小值⁻¹)输液增加了收缩压。n个=6/组**对ANG II组与Sham组和双喂养（PF）组相比<0.005白天3至*第6天*.B类：ANG II在整个实验期的7天内减少了食物摄入。n个=6/组*对< 0.05, **对<0.005来自*第1天*到*第7天*; ~第7天减少52%。C类：ANG II输注7天时的腓肠肌质量。n个=6/组*对Sham vs.PF和PF vs.ANG II<0.05****对<0.0001，Sham vs.ANG II。D类：PF（−）和ANG II（+）组在输注12 h和1、4和7天时测量的腓肠肌质量。n个=5/组和对=12小时内不显著（NS）；n个=6/组和对=NS，持续1天；n个=6/组和对=NS，持续4天；n个=6/组和*对<0.05持续7天]。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差。

**图2。**
ANG II输注会损害骨骼肌的自噬流量。*A–C*：代表性Western blots(A类)微管相关蛋白1轻链3B（LC3B）-I到LC3B-II转化的定量(B类)和p62表达(C类)在Sham、配对喂养（PF）和ANG II组中，输注7天后。LC3B-I到-II的转化率计算为脂质形式LC3B-II与细胞溶质形式LC3B-I的比率。n个=6/组。α-管，α-微管蛋白。*D–F型*：代表性Western blots(D类)以及LC3B-I到LC3B-II转换的量化(E类)和p62表达(F类)静脉滴注ANG II 12 h和1、4、7天。PF（−）和ANG II（+），n个=3/组，12小时；5/组，1天；6/组，4天和7天。*G–J型*：代表性Western blots(*G公司*)以及LC3B-I到-II转换的量化(*H（H）*)，p62表达(我)和PTEN诱导激酶1（PINK1）表达(J型)在ANG II输注（Colc）或不输注[生理盐水（Sal）]秋水仙碱治疗1天后（0.4 mg·kg⁻¹·天⁻¹).n个=6/组。*K–M公司*：代表性Western blots(*K（K）*)以及LC3B-I到LC3B-II转换的量化(*L（左）*)和p62表达(*M（M）*)在ANG II输注7天后，无论是否使用秋水仙碱治疗。n个=6/组。N个和*O（运行）*：微管相关蛋白1轻链3β（Map1lc3b）的定量RT-PCR(N个)和p62/后遗体1(*O（运行）*)静脉滴注ANG II 12 h和1、4、7天。PF（−）和ANG II（+），n个=3/组，12小时；5/组，1天；6/组，4天和7天。α-Tub用作负荷控制。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差*对< 0.05, **对< 0.005, ***对< 0.0005, ****对<0.0001。NS，无显著性。

**图3。**
ANG II减少自噬空泡的数量。A类：双馈（PF）趾长伸肌（EDL）的典型透射电子显微照片；左边)和ANG II(*正确的*)弧下区群(顶部)和肌纤维内区(底部).B类：高倍镜下PF和ANG II组肌内纤维区EDL肌肉的典型透射电子显微照片。M、线粒体；Z、 Z线（分隔肌节）。白色箭头表示线粒体异常，特征是形状肿胀、嵴紊乱和基质溶解。黑色箭头表示自噬体，黑色箭头表示溶酶体。C类：含（Colc）或不含[生理盐水（Sal）]秋水仙碱（0.4 mg·kg）的PF和ANG II组自噬空泡的定量⁻¹·天⁻¹).n个=6/组。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差***对< 0.0005. NS，无显著性。

**图4。**
ANG II没有改变溶酶体含量或酶活性。A类和B类：代表性Western blot(A类)和量化(B类)在喂食[PF（−）]和ANG II（+）小鼠12 h和ANGⅡ输注1、4和7天时，胫骨前（TA）肌中溶酶体相关膜蛋白1（LAMP1）的表达。α-Tubulin（α-Tub）用作负荷控制。C类和D类：组织蛋白酶B的酶活性(C类)和L(D类)注射ANG II 12 h和1、4、7天的小鼠TA肌肉。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差。n个=3持续12小时，5持续1天，6持续4天和7天。

**图5。**
ANG II输注通过5′-AMP活化激酶（AMPK）-雷帕霉素复合物1（mTORC1）轴的机制靶点负调控beclin-1-液泡蛋白分选34（VPS34）-自噬相关蛋白14（ATG14）复合物。*A–D*：代表性Western blots(A类)磷酸化（p）-AMPK/AMPK的定量(B类)，p-S6K1/S6K1(C类)和p-S6/S6(D类)在第12小时和第1、4和7天，对喂食[PF（−）]和ANG II融合（+）小鼠。n个=6/组，12小时和1天；8/组，4天和7天。*E–H（E–H）*：代表性Western blots(E类)p-UNC-51样激酶1（ULK1）的定量^S317系列/ULK1系列(F类)，p-ULK1^S757型/ULK1系列(*G公司*)和p-ULK1^555英镑/ULK1系列(*H（H）*)在PF（−）和ANG II融合（+）小鼠中。n个=3/组，12小时；5/组，1天；6/组，4天和7天。*I–L型*：代表性Western blots(我)p-Beclin-1的定量^S14标准/贝克林-1(J型)，p-ATG14^S29码/ATG14型(*K（K）*)和VPS34/α-微管蛋白(*L（左）*)在PF（−）和ANG II融合（+）小鼠的12 h和1、4和7天。n个=3持续12小时，5持续1天，6持续4天和7天。α-Tubulin（α-Tub）用作负荷控制。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差*对< 0.05, **对< 0.005, ***对< 0.0005, ****对< 0.0001.

**图6。**
ANG II输注导致异常线粒体积聚。A类：双馈（PF）指长伸肌（EDL）低倍典型透射电子显微照片；顶部)和ANG II融合(底部)小鼠12小时和1、4、7天。B类：输液7天时的高分辨率图像。M、线粒体；Z、 Z线（分隔肌节）。白色箭头表示线粒体异常，特征是肿胀形状、嵴紊乱（用黑色箭头表示）和基质溶解（用星号表示）。C类：PF和ANG II融合小鼠第1、4和7天EDL肌肉中异常线粒体与线粒体总数的比率。n个=5或6/组。D类：注射ANG II 7天时PF和ANG II小鼠EDL肌线粒体面积的频率分布。n个=6/组。E类：在ANG II输注7天时，PF和ANG II组EDL肌肉的平均线粒体面积。n个=6只小鼠/组。F类：输注7天后，PF和ANG II组的平均线粒体表面积使嵴数正常化。n个=6/组。*G公司*：输注7天后PF和ANG II组线粒体嵴长度的平均值。n个=6/组。所有实验均使用10至12岁的雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差。n个=3持续12小时，5持续1天，6持续4天和7天*对< 0.05, **对< 0.005, ***对< 0.0005. 学生的t吨-测试*E–G公司*.

**图7。**
ANG II输注损害骨骼肌线粒体生物能量学。A类和B类：综合体I的耗氧速率（OCR）(A类; 存在10 mM丙酮酸+5 mM苹果酸）-和复合物II(B类; 在ANG II输注7天时，在存在10 mM琥珀酸+2μM鱼藤酮的情况下，在分离的骨骼肌线粒体中测量介导的呼吸。n个=6/组。Olig，寡霉素；FCCP，羰基氰化物第页-三氟甲氧基苯基腙；AA，抗霉素A。C类和D类：代表性Western blot(C类)和量化(D类)细胞色素*c（c）*和细胞色素-*c（c）*输注7天时，胫骨前（TA）肌丰富线粒体部分中氧化酶复合物IV（COX-IV）蛋白的表达。n个=6/组。E类和F类：代表性Western blot(E类)和量化(F类)PTEN诱导激酶1（PINK1）蛋白在PF（−）和ANG II（+）小鼠12小时和1、4和7天的表达。n个=3/组，12小时；5/组，1天；6/组，4天和7天。*G公司*和*H（H）*：代表性Western blot(*G公司*)和量化(*H（H）*)在ANG II输注7天时，富集的分离线粒体部分PINK1蛋白的表达。n个=6/组。我：PF（−）和ANG II（+）组第12 h和第1、4和7天TA肌肉过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活物-1α（PGC-1α）、丝裂原融合蛋白2（Mfn2）、视神经萎缩蛋白1（OPA1）和裂变蛋白1（Fis1）的典型Western blot图像。*J–M公司*：PGC-1α定量(J型)，Mfn2(*K（K）*)，OPA1(*L（左）*)和FIS1(*M（M）*)PF和ANG II小鼠TA肌肉中的蛋白质表达。n个=3持续12小时，5持续1天，6持续4天和7天。α-Tubulin（α-Tub）或COX-IV用作负荷控制。所有实验均使用10至12周龄雄性FVB小鼠。所有数据均为平均值 ± 标准偏差*对< 0.05, **对< 0.005, ***对< 0.0005. 学生的t吨-测试D类和*H（H）*.

**图8。**
ANGⅡ介导的自噬抑制的拟议机制。ANG II如何通过改变5′-AMP活化激酶（AMPK）-雷帕霉素复合物1（mTORC1）轴的机械靶点来调节自噬，从而减少自噬体的形成并诱导骨骼肌萎缩。ANG II全身水平的升高降低了AMPK过氧化物酶体增殖物激活受体γ共活化因子-1α（PGC-1α）轴，这可能通过抑制线粒体生物发生和呼吸能力来减少健康线粒体。ANG II还可能通过其他机制（如氧化应激，如虚线箭头所示）增加受损/功能失调的线粒体。在生理条件下，受损的线粒体被自噬或有丝分裂降解。然而，升高的ANG II抑制AMPK并刺激mTORC1，后者协同抑制UNC-51样激酶1（ULK1）活性。因此，ULK1活性降低会降低关键液泡蛋白分选34（VPS34）复合物成分的磷酸化[即，beclin-1的Ser14残基和Autophagy-related protein 14（ATG14）的Ser29的磷酸化降低]。beclin-1-VPS34-ATG14复合物活性的降低会抑制自噬体的形成，从而降低自噬流量。因此，受损/功能失调的线粒体没有被正确清除，受损/功能障碍线粒体的积累将导致骨骼肌萎缩。高ANG II状态下各成分的变化用红色（增加）和蓝色（减少）箭头表示。AG，自噬体；AL，自溶体；Ly，溶酶体。

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血管紧张素II抑制小鼠骨骼肌线粒体的自噬并破坏其超微结构形态和功能

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