Temporal dynamic reorganization of 3D chromatin architecture in hormone-induced breast cancer and endocrine resistance

doi:10.1038/s41467-019-09320-9

.2019年4月3日；10(1):1522.

doi:10.1038/s41467-019-09320-9。

激素诱导乳腺癌三维染色质结构的时间动态重组与内分泌抵抗

周玉凡¹, 戴安娜·杰拉德², 王俊白^三, 田莉¹, 杨伊妮¹, 安德鲁·弗里茨⁴, 玛希莎·拉金德兰^5 6 7 8, 傅晓勇^5 6 7 8, 加里·斯坦⁹, 拉琪儿·斯妇^5 6 7 8, 十里林¹⁰, 塞斯·弗里泽¹¹, 维克多·X·金¹²

附属机构

¹美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学分子医学系，邮编78229。
²佛蒙特大学MLRS系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。
^三挪威奥斯陆大学医院病理科-挪威镭医院，0310，Montebello，Oslo，Norwegian Radium Hospital。
⁴佛蒙特大学生物化学系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。
⁵美国得克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系，邮编77030。
⁶美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院医学系，邮编77030。
⁷莱斯特和苏·史密斯乳腺中心，贝勒医学院，休斯顿，德克萨斯州，77030，美国。
⁸丹·邓肯综合癌症中心，贝勒医学院，德克萨斯州休斯顿，77030，美国。
⁹美国佛蒙特州伯灵顿市吉文C401博蒙特大道89号佛蒙特大学拉纳医学院外科，邮编：05405。
¹⁰俄亥俄州立大学统计系，俄亥俄州哥伦布，43210，美国。
¹¹佛蒙特大学MLRS系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。seth.frietze@med.uvm.edu。
¹²美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学分子医学系，邮编78229。jinv@uthscsa.edu。

采购管理信息： 30944316
PMCID公司： PMC6447566型
内政部： 10.1038/s41467-019-09320-9

激素诱导乳腺癌三维染色质结构的时间动态重组与内分泌抵抗

周玉凡等。国家公社. 2019.

.2019年4月3日；10(1):1522.

doi:10.1038/s41467-019-09320-9。

作者

附属机构

¹美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学分子医学系，邮编78229。
²佛蒙特大学MLRS系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。
^三挪威奥斯陆大学医院病理科-挪威镭医院，0310，Montebello，Oslo，Norwegian Radium Hospital。
⁴佛蒙特大学生物化学系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。
⁵美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子和细胞生物学系，邮编77030。
⁶美国德克萨斯州休斯顿市贝勒医学院医学系，邮编77030。
⁷莱斯特和苏·史密斯乳腺中心，贝勒医学院，休斯顿，德克萨斯州，77030，美国。
⁸丹·邓肯综合癌症中心，贝勒医学院，德克萨斯州休斯顿，77030，美国。
⁹美国佛蒙特州伯灵顿市吉文C401博蒙特大道89号佛蒙特大学拉纳医学院外科，邮编：05405。
¹⁰俄亥俄州立大学统计系，俄亥俄州哥伦布，43210，美国。
¹¹佛蒙特大学MLRS系，弗吉尼亚州伯灵顿，05405，美国。seth.frietze@med.uvm.edu。
¹²美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学分子医学系，邮编78229。jinv@uthscsa.edu。

采购管理信息： 30944316
PMCID公司： PMC6447566型
内政部： 10.1038/s41467-019-09320-9

勘误表in

作者更正：激素诱导的乳腺癌和内分泌抵抗中3D染色质结构的时间动态重组。
周毅、杰拉德·DL、王杰、李泰、杨毅、弗里茨·AJ、拉金德兰·M、傅X、斯坦·G、希夫·R、林·S、弗里泽·S、金·VX。周毅等。国家通讯社。2020年4月20日；11(1):1967. doi:10.1038/s41467-020-15789-6。国家通讯社。2020 采购管理信息：32313124 免费PMC文章。

摘要

最近的研究表明，染色质结构与癌症的进展有关。然而，3D结构及其动力学在激素依赖性乳腺癌和内分泌抵抗中的作用尚不清楚。在这里，我们报道了在雌二醇（E2）刺激下，人类雌激素受体α（ERα）阳性乳腺癌细胞中3D染色质结构的动态变化。我们确定了主要与活性开放染色质相关的时间高度动态间隔的子集，并发现这些高度动态间隔在耐他莫西芬乳腺癌细胞中表现出更高的变化。值得注意的是，这些隔室的特点是染色质状态活跃，ERα结合增强，但转录因子CCCTC-结合因子（CTCF）结合减少。我们最终确定了一组ERα结合的启动子增强子环基因，这些基因包含在改变的结构域中，这些结构域富含癌症侵袭性、侵袭性或代谢信号通路。这一大规模分析扩大了我们对激素依赖性乳腺癌的高阶时间染色质重组的理解。

PubMed免责声明

利益冲突声明

Rachel Schiff报告了阿斯利康、葛兰素史克、Gilead Sciences和PUMA Biotechnology提供的研究资金，并且是宏基因和礼来公司提交工作之外的咨询/顾问委员会成员。其余作者声明没有竞争利益。

数字

图1
T1和T0时MCF7细胞中E2诱导的隔室的鉴定。一两个生物复制品的Pearson相关性 500兆字节 Kb和200 未经处理的MCF7细胞（T0）（Top）和E2处理的MCF细胞的单个染色体上的Kb h（T1）（底部）。bT0（顶部）和T1（底部）的隔间A（黑色）和B（红色）的触点矩阵。**c（c）**,d日T0和T1处不同尺寸隔间的直方图。**e（电子）**隔间A和B分别在T0和T1中的分布。**（f）**T1与T0的公共和中转隔间百分比，具有不同的箱子尺寸。克当箱子尺寸为100时，具有不同移位长度的T1与T0的隔间数量千磅

图2
测定MCF7细胞中E2诱导的TDRCs。一在E2处比较隔室A（顶部）和隔室B（底部）的一棵有指导意义的树诱导了五个时间点。T0：控制，T1:1 h；T4:4类 h；表16：16 h；和T24:24 小时。b24个独立模式中的每一个模式的若干隔间分为六类，包括模式为1~4的HCC；图案5~8的ETC；模式9~12的LTC；13～16型LDC；图案17~20的MDC；HDC带图案21~24。**c（c）**差异(σ²)T0、T1、T4、T16、T24室型的第一特征向量值。这个第页值通过Wilcoxon秩和检验确定。d日,**e（电子）**隔室更换示例，MDC(d日)和HDC(**e（电子）**)沿E2诱导了五个时间点。黑暗：隔间A；深红色：隔室B。隔室显示在绿色虚线之间。蓝色短划线椭圆突出显示动态区域。TDRC临时动态再隔间化、MDC中度动态隔间、HDC高度动态隔间

图3
TamR细胞中TRACs的鉴定。一耐他莫西芬隔间的数量。bTamR单元中改变的隔间A（顶部面板）和B（底部面板）的百分比。**c（c）**六种TRACs和TRUCs的基因组大小。**d−f**UCSC基因组浏览器对TRAC及其基因座内的封闭基因的快照。黑暗：隔间A；红色：隔间B。d日收缩隔层。蓝线表示隔间边界。**e（电子）**扩展隔间。**（f）**翻转隔间。TRAC tamoxifen耐药改变隔间，TRU TamR未改变隔间

图4
E2诱导的TDRC和TRACs的表观遗传修饰。一HMM模型对五种组蛋白训练的十种表观遗传状态的发射概率。由高值和暗红色表示的相应标记的富集度。bHMM模型对五种组蛋白训练的十种表观遗传状态的转移概率。高值和深红色表示相应标记的富集。**c（c）**对每个生物学意义上的表观遗传状态的相应组蛋白标记的总结。d日动态E2诱导的隔室A的表观遗传状态百分比。**e（电子）**改变的TamR隔室A上的表观遗传状态百分比。**（f）**表观遗传状态在动态E2诱导的B室中所占的百分比。克改变的TamR隔间B的表观遗传状态百分比。TDRC时间动态再隔间化，TRAC tamoxifen-resistance改变隔间

图5
E2诱导的TDRCs和TRACs中ERα和CTCF峰值的分布。一ERα峰的数量。b热图显示了改变的TamR隔间A（左）和B（右）与ERα峰值的百分比。**c（c）**CTCF峰值的数量。图例与(一).d日E2诱导的5个时间点和TamR MCF细胞系中，改变的TamR室边界上的CTCF平均峰值。**e（电子）**E2诱导的MCF7细胞（左）和TamR细胞（右）中24种ERα峰和CTCF峰在隔间边界上的分布（圈出）。CTCF CCCTC-结合因子、TDRC时间动态再室化、TRAC他莫昔芬耐药改变室

图6
E2诱导的TDRCs和TRACs中的基因表达和环化。一位于六种TDRC中每种类型的DDEG数量。b六种TDRC中每种类型的五个时间点的基因表达值图。每条绿线代表一个基因，而蓝线代表平均基因表达值。σ²是对数的方差₂基因表达值。**c（c）**MDC/HDC中1396个基因KEGG通路的富集。d日六种TRAC中每种类型TamR与MCF7的DEG热图。**e（电子）**HOMER定义的循环数。假定：由HOMER标识的假定循环。启动子：−5内假定循环的一个位点 K/+1（K/+1） TSS的K。增强器：−5内的一个假定回路轨迹 K/+1（K/+1） TSS的K和另一个具有H3K27ac/H3K4me1峰值。ERα：至少一个具有ERα峰和启动子增强子的环位点。基因：与ERα-PE环相关的基因在TA MDCs和TA HDCs上表现出差异表达。**（f）**与599个ERα-PE环相关的396个基因的KEGG通路的富集。TDRC时间动态重分组，TRAC他莫昔芬耐药改变分组，DDEG动态差异表达基因，KEGG京都基因和基因组百科全书，MDC中度动态分组，HDC高度动态分组

图7
一个提议的动态3D染色质结构模型。**a−c**乳腺癌细胞中的组成性雌激素刺激增强了更强的ERα活性，并进一步激活了其远端调控机制，然后激活了高度动态的基因环，该基因环基本上会扩展，从而导致3D基因组重新室化，同时室边界处的CTCF结合降低。d日在获得性耐药乳腺癌细胞中，ERα与其他信号转导途径（如EGFR/HER2、IGF-IR和AKT/PTEN）之间的串扰增加，或一些关键协调剂的表达改变，特别是重组这些高度动态的基因环，导致染色质重组改变。CTCF CCCTC结合因子

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