Blockade of MCU-Mediated Ca2+ Uptake Perturbs Lipid Metabolism via PP4-Dependent AMPK Dephosphorylation

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.107

.2019年3月26日；26（13）：3709-3725.e7。

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.107。

MCU介导Ca的阻断²⁺摄入通过PP4-依赖的AMPK去磷酸化干扰脂质代谢

Dhanendra Tomar公司¹, 法比安·贾尼亚¹, 董志伟¹, 威廉·奎因（William J Quinn）第三², 普贾·贾迪亚^三, 萨拉·L·布雷夫斯¹, 卡西迪·C·道⁴, Subramanya Srikatan公司⁴, 桑塔南·尚穆加普里亚¹, 内哈里卡·内马尼¹, 埃德蒙·卡瓦略¹, 特里帕西公寓¹, 艾莉森·M·沃思¹, 张学谦^三, Roshanak Razmpour公司⁵, 阿杰·塞兰（Ajay Seelam）¹, 斯蒂芬·罗德¹, Anuj V Mehta公司⁶, 迈克尔·默里¹, 丹尼尔·斯莱德¹, Servio H Ramirez公司⁵, Prashant Mishra公司⁷, 格伦·格哈德⁸, 杰弗里·卡普兰⁹, 卢克·诺顿¹⁰, 库马尔·夏尔马⁴, 苏达尔桑·拉詹¹, 大流士·巴尔丘纳斯¹¹, Dayanjan S Wijesinghe公司¹², 雷克斯福德·S·阿希玛¹³, 约瑟夫·鲍尔², 穆尼斯瓦米·马德什¹⁴

附属机构

¹美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140。
²宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢生理学与研究所，费城，宾夕法尼亚州19104，美国。
^三美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140。
⁴美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学圣安东尼奥分校精准医学中心医学和肾脏学系，邮编78229。
⁵美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院病理学和实验医学系，邮编：19140。
⁶美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学生物系，邮编19122。
⁷德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁸美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140。
⁹美国特拉华大学特拉华生物技术研究所生物科学系。
¹⁰德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科，美国德克萨斯州圣安东尼奥。
¹¹美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学生物系，邮编：19122。
¹²弗吉尼亚联邦大学外科，弗吉尼亚州里士满，邮编23298，美国。
¹³美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院内分泌、糖尿病和代谢科，邮编21287。
¹⁴美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学Lewis Katz医学院转化医学中心，邮编19140；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州健康大学圣安东尼奥分校精准医学中心医学和肾脏学系，邮编78229。电子地址：muniswamy@uthscsa.edu。

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内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.02.107

MCU介导Ca的阻断²⁺摄入通过PP4-依赖的AMPK去磷酸化干扰脂质代谢

Dhanendra Tomar公司等。单元格代表. 2019.

.2019年3月26日；26（13）：3709-3725.e7。

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.107。

作者

Dhanendra Tomar公司¹, 法比安·贾尼亚¹, 董志伟¹, 威廉·奎因（William J Quinn）第三², Pooja Jadiya公司^三, 萨拉·L·布雷夫斯¹, 卡西迪·C·道⁴, Subramanya Srikatan公司⁴, Santhanam Shanmughapriya（桑塔纳姆·尚姆加布里亚）¹, 内哈里卡·内马尼¹, 埃德蒙·卡瓦略¹, 阿帕娜·特里帕西¹, 艾莉森·M·沃思¹, 张学谦^三, Roshanak Razmpour公司⁵, 阿杰·塞兰（Ajay Seelam）¹, 斯蒂芬·罗德¹, Anuj V Mehta公司⁶, 迈克尔·默里¹, 丹尼尔·斯莱德¹, Servio H Ramirez公司⁵, Prashant Mishra公司⁷, 格伦·斯格哈德⁸, 杰弗里·卡普兰⁹, 卢克·诺顿¹⁰, 库马尔·夏尔马⁴, 苏达尔桑·拉詹¹, 大流士·巴尔丘纳斯¹¹, Dayanjan S Wijesinghe公司¹², 雷克斯福德·S·阿希玛¹³, 约瑟夫·鲍尔², 穆尼斯瓦米·马德什¹⁴

附属机构

¹美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140。
²宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院糖尿病、肥胖和代谢生理学与研究所，费城，宾夕法尼亚州19104，美国。
^三美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140。
⁴美国德克萨斯州圣安东尼奥市德克萨斯健康大学圣安东尼奥分校精准医学中心医学和肾脏学系，邮编78229。
⁵美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院病理学和实验医学系，邮编：19140。
⁶美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学生物系，邮编：19122。
⁷德克萨斯大学西南医学中心儿童医学中心研究所，美国德克萨斯州达拉斯75390。
⁸美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140。
⁹美国特拉华大学特拉华生物技术研究所生物科学系。
¹⁰德克萨斯大学健康科学中心糖尿病科，美国德克萨斯州圣安东尼奥。
¹¹美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学生物系，邮编：19122。
¹²弗吉尼亚联邦大学外科，弗吉尼亚州里士满，邮编23298。
¹³美国马里兰州巴尔的摩约翰霍普金斯大学医学院内分泌、糖尿病和代谢科，邮编21287。
¹⁴美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院医学遗传学和分子生物化学系，邮编：19140；美国宾夕法尼亚州费城坦普尔大学刘易斯·卡茨医学院转化医学中心，邮编：19140；美国德克萨斯州圣安东尼奥市德州健康大学圣安东尼奥分校精准医学中心医学和肾脏学系，邮编78229。电子地址：muniswamy@uthscsa.edu。

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内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.02.107

摘要

线粒体钙²⁺单转运蛋白（MCU）介导的钙²⁺摄取促进了还原当量的积累，这些还原当量为细胞代谢提供了氧化磷酸化的燃料。尽管MCU调节线粒体生物能量学，但其在体内能量稳态中的功能仍不明确。这里我们证明小鼠肝脏中Mcu基因的缺失（Mcu^Δhep)CRISPR/Cas9在斑马鱼中抑制线粒体Ca²⁺(_米钙²⁺)摄取，延迟细胞溶质钙²⁺(_c（c）钙²⁺)清除，减少氧化磷酸化，导致脂质积累增加。MCU中肝脂质升高^Δhep是线粒体外钙的直接结果²⁺-依赖性蛋白磷酸酶-4（PP4）活性，对AMPK进行去磷酸化。AMPK的缺失可在不改变MCU介导的Ca的情况下重演肝脏脂质积聚²⁺吸收。此外，重组活性AMPK或PP4敲除，可提高MCU中的脂质清除率^Δhep肝细胞。相反，获得功能的MCU促进了快速_米钙²⁺摄取，降低PP4水平，并减少肝脏脂质积聚。因此，我们的工作揭示了连接Ca的MCU/PP4/AMPK分子级联²⁺肝脏脂质代谢动力学。

关键词：AMPK；单片机；生物能量学；钙；糖尿病；肝细胞；脂质代谢；代谢性疾病；线粒体Ca（2+）单转运蛋白；磷酸酶。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1。 — **图1.肝细胞MCU活性调节FAO-耦合线粒体呼吸**
（A） MCU的生成和确认^ΔhepPCR检测小鼠基因分型（左）和蛋白质印迹（右）。（B）测量用接插灯技术的示意图MCU通道活动。（C）代表我_{MCU（微控制器）}源自的跟踪MCU（微控制器）^{飞行/飞行}和MCU^Δhep有丝分裂体。（D）我_{MCU（微控制器）}密度（皮安/皮法拉）在有丝分裂体中。n=6。（E）线粒体外钙的代表性微量元素²⁺（[钙²⁺]_外面的)渗透处理中的间隙和DJm来自MCU的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU^Δhepn=3。（F）_米钙²⁺吸收率由（E）计算得出。n个=3.（G）[Ca的代表性痕迹²⁺]_外面的从……上升MCU（微控制器）^{飞行/飞行}和MCU^Δhepn=3。（H）量化_米钙²⁺添加后羰基氰化物4-（三氟甲氧基）苯腙（FCCP）来自（G）。n=3。（一）免疫印迹法重建MCUMCU（微控制器）^Δhep小鼠使用腺病毒介导的递送。n个=2.（J）重建MCU恢复[Ca²⁺]_外面的清除能力。n＝4。（K）_米钙²⁺摄取率根据（J）计算。n个=4.（L）MCU重建恢复矩阵Ca²⁺在里面MCU（微控制器）^Δhep所示为代表性痕迹[加利福尼亚州²⁺]_外面的因FCCP而上涨。n=4。（M）量化_米钙²⁺之后计算从（L）中添加FCCP。n=4。（N） MCU重建可恢复MCU KO肝细胞的OCR。n个=3.（O）基础OCR、ATP-耦合OCR和最大OCR的量化来自（N）的肝细胞。n=3。（P） FAO OCR在MCU中测量^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep使用棕榈酸盐作为底物的肝细胞不含依托莫西尔（40 mM）。n=3。（Q）基本OCR、ATP耦合OCR和最大FAO耦合OCR的量化来自（P）。n=3。（R）肝细胞ATP的测定。n=3。（S）肝细胞AMP:ATP比值的测定。n=3。统计学分析：平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001; ns，无显著性。（T） MCU肝细胞缺失示意图，显示_米钙²⁺和生物能量参数。

图2。 — **图2 MCU缺失促进肝脏脂质积聚并增加总脂肪**
（A）在24小时前后使用核磁共振和DEXA监测体重禁食的。每组n=11-12只小鼠。（B）采用酶法测定肝脏甘油三酯。n个=每组4-6只小鼠。（C） MCU的肝脏缺失导致血浆TAG增加通过酶测定测定的空腹状态。n=5-6只/只组。（D） MCU（微控制器）^Δhep小鼠血浆酮水平下降在禁食状态下，如通过酶测定所测量的。n=5只/只组。（E）从MCU中分离出原代肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep小鼠，在低血糖、高糖、，以及高血糖和饥饿。脂滴由共焦显微镜。n=3。（F）（E）中脂滴数量的量化。n＝3。（G）（E）中脂滴大小的量化。n个=每次分离15–30个细胞。n=3。（H）显示大量脂质的典型电子显微照片MCU KO肝细胞中的液滴。n=每组3只小鼠。（一）典型的组织切片图像显示大量油红OMCU KO肝染色。n 40个图像。n=3只小鼠。（J） MCU肝脏消融示意图，显示脂质增加肝脏中的沉积，随后增加了全身脂肪内容。统计分析：平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图3。 — **图3.MCU限值损失_米钙²⁺斑马鱼吸收和提高身体总脂肪**
（A）使用生成全局MCU KO斑马鱼的示意图CRISPR/案例9。（B） MCU缺失的基因分型。（C）显示WT中MCU mRNA丰度的条形图，MCU（微控制器）^+/负极、和MCU^−/−斑马鱼。（D） MCU表达的Western blot。n＝3。（E）测量_米钙²⁺吸收。n个=5–10.（F）离子粘蛋白诱导峰的定量_米钙²⁺水平（E）。n=5-10。（G）条形图，表示从MCU（微控制器）^+/+、MCU^+/负极、和MCU（微控制器）^−/−斑马鱼。n=4。（H）成人WT和MCU^−/−斑马鱼均质和离心。MCU（微控制器）^−/−斑马鱼样本在蛋白裂解物的顶部显示出一层清晰的黄色脂质层。n=6。（一）成人WT和MCU^−/−斑马鱼被染色了使用Lipid Green监测脂质在全身的分布。n=3。（J和K）条形图表示脂绿染色的定量背鳍（J）或尾鳍（K）。n=3。统计分析：平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图4。 — **图4.消融_米钙²⁺吸纳量增加_c（c）钙²⁺增加AMPK去磷酸化**
（A）从MCU分离的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用放射免疫沉淀法对小鼠进行裂解（RIPA）缓冲液和免疫印迹检测所示抗体。n=6。（B）从（A）表示pAMPK:AMPK比率的条形图。n＝6。（C）磷酸化和总CaMKK-II的免疫印迹分析。n=6.（D）AMPKα1/α2的肝细胞裂解物^{飞行/飞行}和AMPKα1/α2^{飞行/飞行}检测Cre+小鼠的AMPKa蛋白质丰度。n=3。（E）肝TAG水平。n＝5。（F）油红O染色法评估肝脏脂质积聚。n个=5.（G）从MCU分离的原代肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep小鼠感染了表达CA-AMPK的腺病毒。肝细胞用油红O染色并测量。n个=3只小鼠重复6-12次。（H） CA-AMPK重组脂质滴的可视化MCU（微控制器）^Δhep肝细胞。n=3。（一）（H）中脂滴数量的量化。n个=20–30个单元格。n=3。（J）描述MCU和AMPK磷酸化之间联系的示意图。（K） MCU中表达GCaMP6的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用thapsigargin（Tg）刺激或加压素，和_c（c）钙²⁺监测动力学。n＝3。（五十）量化_c（c）钙²⁺清除率来自（K）。n=15–25个单元。n=3。（M） MCU中表达GCaMP6的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用血管加压素和_c（c）钙²⁺动态监测。n=3。（N）量化_c（c）钙²⁺清除率来自（M）。n=15–25个单元。n=3。（O）从MCU分离的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用腺病毒转导成年小鼠表达_c（c）钙²⁺传感器GCaMP6和基础_c（c）钙²⁺荧光定量。n=74–91每组取3只小鼠的细胞。（P）用细胞内钙处理肝细胞²⁺各种时间的螯合剂BAPTA-AM。对细胞裂解物进行免疫印迹显示抗体。n=4。（Q）用BAPTA-AM处理肝细胞过夜，油红O染色定量。每组3只小鼠重复12次。（R）对照组和BAPTA-AM处理组脂滴的可视化肝细胞。n=每组3只小鼠。（S）对照组和BAPTA-AM处理组脂滴的定量肝细胞。n=每组20–30个细胞。n=每组3只小鼠。（T）图解说明如何_c（c）钙²⁺决定脂质清除，可能通过AMPK磷酸化。统计分析：平均值±SEM。**p<0.01，***p< 0.001.

图5。 — **图5 MCU KO肝细胞中的AMPK去磷酸化可能是由于PP4**
（A）用冈田酸（OA）（50 nM）处理肝细胞2小时。对细胞裂解液进行免疫印迹以检测所示抗体。n＝4。（B） MCU（微控制器）^{飞行/飞行}和MCU^Δhep肝细胞用FK506（2μM）处理2小时，并对指示的抗体。n=4。（C） MCU（微控制器）^{飞行/飞行}和MCU^Δhep肝细胞用斑蝥素（50μM）处理2小时，并对其进行免疫印迹显示抗体。n=4。（D）从MCU分离的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep对小鼠进行溶血和免疫印迹显示抗体。n=4。（E） PP4蛋白质丰度的密度分析。n=4。（F）用PP4 siRNA转染肝细胞72小时。细胞裂解物对所示抗体进行免疫印迹。n=4。（G）用PP4-FLAG转染肝细胞48小时。细胞裂解物对所示抗体进行免疫印迹。n=4。（H–J）HepG2细胞转染AMPK-血凝素（HA）和PP4-FLAG质粒48小时。用HA免疫沉淀细胞裂解物抗体，并用指示的抗体（H）进行探测。在类似条件下（I和J），在有或无离子霉素（50 nM）刺激。进行双向免疫沉淀用HA或FLAG抗体，并用指示的抗体进行探测。n=3。（K）杂乱（Scr）siRNA和PP4中脂滴的可视化siRNA处理的肝细胞。n=3。（五十） Scr siRNA-和PP4中脂滴的定量siRNA处理的肝细胞。n=20–30个单元。n=3。（M）从MCU分离的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用PP4 siRNA转染成年小鼠72h.用油红色O对细胞进行染色并进行定量。n=3。（N）描述异常的示意图_c（c）钙²⁺间隙MCU KO肝细胞通过升高PP4表现出AMPK去磷酸化活动。统计分析：平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图6。 — **图6禁食期间肝细胞MCU-C96A显示PP4降低和肝脏脂质清除增加**
（A）用于生成MCU-C96A KI小鼠的策略示意图。右上角：MCU-C96A KI小鼠的基因分型。底部：MCU蛋白质丰度。（B） 12周龄MCU-C96A KI小鼠存活。（C） MCUC96A-KI小鼠在12周时体重减轻。n=5。（D） MCU介导的线粒体外钙²⁺间隙和_米钙²⁺吸收。n=3。（E） MCU介导_米钙²⁺计算摄取率来自（D）。n=3。（F）基底的测量_米钙²⁺添加后FCCP公司。n=3。（G）基础的量化_米钙²⁺添加后来自（F）的FCCP。n＝3。（H）线粒体呼吸链亚基的Western blot分析络合物I（NDUFB8）、络合物II（琥珀酸脱氢酶络合物铁硫B亚单位[SDHB]）、复合体III（UQCRC2）、复体IV（MTCO1）和ATP合成酶亚单位ATP5A。采用MCU和TOM20作为加载控制。n=3。（一）线粒体OCR的测量。n=3。（J）来自（I）的基础、ATP偶联和最大OCR的测量。n个=3.对从WT和C96A-KI小鼠分离的（K）肝细胞进行裂解和探测带有指示的抗体。n=3。（五十）根据（K）对pAMPK/AMPK比值进行密度分析。n=3。（M）来自（K）的PP4蛋白表达的密度分析。n个=3.（N）空腹时肝脏和甘油三酯（TAG）的测量条件。这些参数的测量如图2所示。n=5。（O）空腹条件下血浆甘油三酯（TAG）的测定。n=5。（P）空腹条件下血浆酮体的测量。n个=5.（Q）WT和C96A-KI肝细胞脂滴的可视化。n个= 3. （R）定量（Q）中的脂滴。n=20–30个单元。n=3。（S）典型的组织切片图像显示血脂降低C96A-KI小鼠体内的蓄积。n=每组3只小鼠。统计分析：平均值±扫描电镜。*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。

图7。 — **图7二甲双胍激活AMPK纠正MCU KO小鼠肝脏脂质体重塑**
（A）从MCU分离的肝细胞^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep用二甲双胍（1 mM）、AICAR（100μM）持续16小时。处理后，用探针探测细胞裂解物显示抗体。n=3。（B）图7A中显示pAMPK定量的条形图。n个=3.（C）典型组织切片图像显示脂质清除MCU KO二甲双胍给药小鼠。n=3。（D） MCU中脂滴的可视化^{飞行/飞行}和MCU（微控制器）^Δhep给予或不给予二甲双胍治疗的小鼠。n个=3.（E）（D）中脂滴的定量。n=15–30个电池每只老鼠。n=3。（F）按照STAR方法中的描述对脂质进行分析，并对识别出的特征进行层次聚类分析。n=4。（G）重要的前15种脂质（错误发现率[FDR]=0.001）代表各组间的相对脂质调节。y轴表示标准化值。*，与MCU（微控制器）^Δhep; #, 与二甲双胍给药MCU^Δhep.n=每组4个。统计分析：平均值±SEM。*p<0.05，**p<0.01，***p＜0.001。

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1. Anderson KA、Means RL、Huang Q-H、Kemp BE、Goldstein EG、Selbert MA、Edelman AM、Fremeau RT和Means AR（1998）。钙调素依赖性蛋白激酶级联的组成部分。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶β的分子克隆、功能表征和细胞定位。生物学杂志。化学273、31880–31889。-公共医学
1. Balaban RS（2009年）。Ca（2+）信号在线粒体ATP生成与心脏功协调中的作用。生物化学。生物物理学。《1787年学报》，1334-1341年。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Baughman JM、Perocchi F、Girgis HS、Plovanich M、Belcher-Timme CA、Sancak Y、Bao XR、Strittmatter L、Goldberger O、Bogorad RL等（2011年）。综合基因组学确定MCU是线粒体钙单转运蛋白的重要组成部分。《自然》476341–345。-项目管理咨询公司-公共医学
1. Bernardi P（1999年）。阳离子的线粒体转运：通道、交换器和通透性转换。生理学。版次791127-1155。-公共医学

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[1] Alenghat T、Meyers K、Mullican SE、Leitner K、Adeniji-Adele A、Avila J、Bućan M、Ahima RS、Kaestner KH和Lazar MA（2008年）。核受体辅升压因子和组蛋白去乙酰化酶3控制昼夜代谢生理。《自然》45697-1000。-项目管理咨询公司-公共医学

[2] Alenghat T、Meyers K、Mullican SE、Leitner K、Adeniji-Adele A、Avila J、Bućan M、Ahima RS、Kaestner KH和Lazar MA（2008年）。核受体辅升压因子和组蛋白去乙酰化酶3控制昼夜代谢生理。《自然》45697-1000。-项目管理咨询公司-公共医学

[3] Anderson KA、Means RL、Huang Q-H、Kemp BE、Goldstein EG、Selbert MA、Edelman AM、Fremeau RT和Means AR（1998）。钙调素依赖性蛋白激酶级联的组成部分。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶β的分子克隆、功能表征和细胞定位。生物学杂志。化学273、31880–31889。-公共医学

[4] Anderson KA、Means RL、Huang Q-H、Kemp BE、Goldstein EG、Selbert MA、Edelman AM、Fremeau RT和Means AR（1998）。钙调素依赖性蛋白激酶级联的组成部分。钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶β的分子克隆、功能表征和细胞定位。生物学杂志。化学273、31880–31889。-公共医学

[5] Balaban RS（2009年）。Ca（2+）信号在线粒体ATP生成与心脏功协调中的作用。生物化学。生物物理学。《1787年学报》，1334-1341年。-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Balaban RS（2009年）。Ca（2+）信号在线粒体ATP生成与心脏功协调中的作用。生物化学。生物物理学。《1787年学报》，1334-1341年。-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Baughman JM、Perocchi F、Girgis HS、Plovanich M、Belcher-Timme CA、Sancak Y、Bao XR、Strittmatter L、Goldberger O、Bogorad RL等（2011年）。综合基因组学确定MCU是线粒体钙单转运蛋白的重要组成部分。《自然》476341–345。-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Baughman JM、Perocchi F、Girgis HS、Plovanich M、Belcher-Timme CA、Sancak Y、Bao XR、Strittmatter L、Goldberger O、Bogorad RL等（2011年）。综合基因组学确定MCU是线粒体钙单转运蛋白的重要组成部分。《自然》476341–345。-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Bernardi P（1999年）。阳离子的线粒体转运：通道、交换器和通透性转换。生理学。版次791127-1155。-公共医学

[10] Bernardi P（1999年）。阳离子的线粒体转运：通道、交换器和通透性转换。生理学。版次791127-1155。-公共医学

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