Connectivity map identifies luteolin as a treatment option of ischemic stroke by inhibiting MMP9 and activation of the PI3K/Akt signaling pathway

doi:10.1038/s12276-019-0229-z

.2019年3月25日；51(3):1-11.

doi:10.1038/s12276-019-0229-z。

连通图通过抑制MMP9和激活PI3K/Akt信号通路，确定木犀草素是缺血性中风的治疗选择

附属公司

¹中山大学附属第五医院神经内科，珠海，519000，广东。
²中山大学附属第五医院药理学系，珠海，519000，广东。chenwenl@mail3.sysu.edu.cn。
^三中山大学附属第五医院神经内科，珠海，519000，广东。zhangl92@sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 30911000
预防性维修识别码： PMC6434019型
内政部： 10.1038/s12276-019-0229-z

连通图通过抑制MMP9和激活PI3K/Akt信号通路，确定木犀草素是缺血性中风的治疗选择

罗世坚等。实验-分子-药物. 2019.

.2019年3月25日；51(3):1-11.

doi:10.1038/s12276-019-0229-z。

作者

附属公司

¹中山大学附属第五医院神经内科，珠海，519000，广东。
²中山大学附属第五医院药理学系，珠海，519000，广东。chenwenl@mail3.sysu.edu.cn。
^三中山大学附属第五医院神经内科，珠海，519000，广东。zhangl92@sysu.edu.cn。

^#贡献均等。

PMID： 30911000
预防性维修识别码： PMC6434019型
内政部： 10.1038/s12276-019-0229-z

摘要

本研究旨在通过连接图（CMap）探索治疗缺血性中风的潜在新药，并根据木犀草素对基质金属蛋白酶-9（MMP9）和PI3K/Akt信号通路的影响，确定木犀草素对缺血性中风的作用。基于已发表的基因表达数据，通过微阵列分析获得差异表达基因。通过CMap分析获得用于缺血性中风治疗的潜在化合物。细胞景观和基因集富集分析（GSEA）用于发现与缺血性中风相关的信号通路。分别通过流式细胞术和MTT（3-（4,5-二甲基-2-噻唑基）-2,5-二苯基-2-H-溴化四唑啉）测定来评估细胞凋亡和活力。采用定量实时聚合酶链反应（qRT-PCR）和western blot分析检测人脑微血管内皮细胞（HBMEC）和组织中MMP9和PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达。此外，通过TTC（2,3,5-三苯基四氮唑氯化物）测定大脑中动脉闭塞（MCAO）后的梗死体积。微阵列和CMap分析确定木犀草素是未来治疗缺血性中风的一种有前景的化合物。Cytoscape和GSEA表明PI3K/Akt信号通路在缺血性卒中中至关重要。细胞实验表明，木犀草素通过抑制MMP9和激活PI3K/Akt信号通路，提高细胞活力并下调凋亡。体内实验也证明木犀草素可以减少梗死体积。这些结果表明，木犀草素通过抑制MMP9和激活PI3K/Akt信号通路在缺血性中风治疗中具有潜力。

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利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

**图1。木犀草素是缺血性中风的潜在治疗选择。**
一通过微阵列分析差异表达的mRNA，并在热图上显示。b条条形图表示木犀草素的连接性得分数据。黑色水平线表示使用相应复合执行的每个实例。红色区域中的实例表示负相关分数，绿色区域中的实例表示正相关分数。灰色区域中的实例未检测到相关性。木犀草素的化学结构也显示出来。**c（c）**木犀草素的靶蛋白，*基质金属蛋白酶9*、和*AKT1型*使用STITCH识别

**图2。PI3K/Akt信号通路在缺血性卒中期间失活。**
一给出了交互网络中的十个功能模块，颜色从0到9不等。b条GSEA结果表明，PI3K/Akt信号通路在缺血性卒中期间失活。**c（c）**结果显示，PI3K/Akt信号通路在缺血性中风期间下调。d日结果显示，PI3K/Akt信号通路在缺血性中风期间下调

**图3。木犀草素对HBMEC的影响。**
一在MTT实验中评估HBMECs的增殖。结果表明，OGD/R可以抑制其增殖，而木犀草素处理可以促进其增殖。b条,**c（c）**流式细胞术检测HBMECs的凋亡，结果表明OGD/R能促进细胞凋亡，而木犀草素处理后细胞凋亡下调**P（P）* < 0.05，与OGD/R组的相同时间点相比。d日的信使核糖核酸*基质金属蛋白酶9*qRT-PCR检测结果表明，木犀草素增强了*基质金属蛋白酶9*. **P（P）* < 0.05，与OGD/R组相比。**e（电子）**木犀草素可以抑制MMP9的蛋白水平**P（P）* < 0.05，与OGD/R组的相同时间点相比。如果木犀草素上调并激活PI3K/Akt信号通路mRNA的表达水平**P（P）* < 与OGD/R组的相同时间点相比。克木犀草素上调并激活PI3K/Akt信号通路蛋白的蛋白水平**P（P）* < 0.05，与OGD/R组的相同时间点相比

**图4。木犀草素对缺血大鼠大脑的影响。**
一与DMSO组相比，木犀草素-M组和木犀草素-H组在24和72岁时的神经功能缺损评分显著降低 h、但木犀草素-L组无显著差异**P（P）* < 与DMSO组中的相同时间点相比。b条,**c（c）**与二甲基亚砜组相比，木犀草素-M组和木犀草素-H组在24和72岁时梗死体积显著减少 h、但木犀草素-L组无显著差异**P（P）* < 0.05，与DMSO组的相同时间点相比。d日木犀草素抑制了脑梗塞区冠状断面MMP9的表达水平**P（P）* < 0.05，与DMSO组的相同时间点相比。**e（电子）**PI3K/Akt信号通路相关蛋白的表达水平被木犀草素上调并激活大脑梗死区周围冠状断面**P（P）* < 0.05，与DMSO组的相同时间点相比

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