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元分析
.2019年9月；15（9）：1620-1633。
doi:10.1080/155486272019.1590519。 Epub 2019年3月25日。

细菌病原体和宿主自噬之间的靶向相互作用

帕德曼和苏哈卡 1 2 三, 安妮·克莱尔·贾科明 4, 伊莎贝尔·豪特福特 1, 西瓦·萨马维达 4, Koorosh Fatemian公司 4 5, Eszter Ari公司 6 7, 莱拉·居尔 1, 阿曼达·德米特 1 2 6, 艾米丽·琼斯 1 2, 塔马斯·科茨马罗斯（Tamas Korcsmaros） 1 2, Ioannis P Nezis公司 4
附属公司
元分析

细菌病原体和宿主自噬之间的靶向相互作用

帕德曼和苏哈卡等。 自噬. 2019年9月.

摘要

由于自噬在病原体清除中起着至关重要的作用，病原体已经制定了多种策略来颠覆它。尽管此前在细菌与自噬相互作用方面有重要发现，但缺乏对宿主选择性靶向和病原体自噬调节的系统层面的了解。我们通过识别具有选择性自噬受体SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3识别基序的细菌蛋白，预测了人类自噬蛋白和56种致病细菌的效应蛋白之间的潜在相互作用。利用基于结构的相互作用预测，我们确定了能够修饰核心自噬成分的细菌蛋白质。我们的分析表明，自噬受体通常可能主要靶向基因组特异性蛋白质，而不是多属蛋白质。预测的SQSTM1/p62和CALCOC2/NDP52靶点之间的互补性，如下所示沙门氏菌,李斯特菌属和志贺氏菌可以在其他病原体中观察到。这种互补性可能使宿主在自噬受体突变后更容易受到慢性感染。产肠毒素和无毒性蛋白质芽孢杆菌外膜小泡表明，自噬作用靶向致病蛋白而非非致病蛋白。我们还观察到一种特定的模式，即特定的属可以调节自噬阶段。我们发现了一些有趣的细菌蛋白，这些细菌蛋白可以调节自噬，进而被自噬作为一种抗宿主机制。我们通过实验证实了沙门氏菌蛋白酶、YhjJ和自噬。我们的比较荟萃分析指出了病原体如何影响自噬以及自噬如何潜在识别这些致病效应物方面的关键共性和差异。缩写：ATG5：自噬相关5；CALCOC2/NDP52：钙结合和卷曲-卷曲结构域2；GST：谷胱甘肽S-转移酶；LIR：MAP1LC3/LC3相互作用区；MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻链3α；OMV：外膜囊泡；SQSTM1/p62：隔离体1；SCV公司：沙门氏菌含囊泡；TECPR1:tectoninβ-螺旋桨重复序列，包含1；YhjJ：假设锌蛋白酶。

关键词：自噬；钙可可2/NDP52；MAP1LC3/LC3；MAP1LC3/LC3相互作用区基序；SQSTM1/p62；宿主的细菌调控；相互作用；微生物群；病原体识别。

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数字

图1。
图1。
自噬受体SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和自噬适配器蛋白MAP1LC3/LC3的基因和蛋白特异性。(一)直系目标群体的定义。同源靶点被定义为一组同源蛋白质，它们彼此具有序列同源性，并被特定的自噬靶蛋白识别为底物。(b条)单个和多个病原体属中SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3的同源靶蛋白数量。(c（c）)通过对SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3靶向细菌蛋白的比较表明，自噬靶向细菌蛋白质主要是互补的。(d日)SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3靶向的研究细菌属之间的比较显示出高度重叠，这可能会促进有效的病原体监测。
图2。
图2。
SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3的毒力因子靶向特征。(一)自噬受体和MAP1LC3/LC3靶向的毒力因子类别的表格表示。仅列出了目标细菌蛋白注释为毒力因子的细菌属。(b条)基于网络的毒力因子（外环）和自噬蛋白靶向的相应毒力功能（内环）视图。我们根据自噬靶向蛋白和毒力因子之间的关联对毒力功能进行着色。虽然某些毒力功能仅由一种特定的自噬靶向蛋白靶向，但其他功能由多种自噬目标蛋白靶向（黑色）。
图3。
图3。
自噬的致病调节及其双向相互作用(一)热图显示了不同细菌属的自噬的相特异性调节。在我们的研究中，超几何分布用于确定每个细菌属的蛋白质的过表达，并显示那些预测的（基于域-域和域-运动相互作用）来调节核心自噬过程中一个或多个阶段的蛋白质功能。显著性得分被确定为基于修正超几何分布的富集P值的-log10函数。(b条)自噬受体与其目标细菌效应器之间的相互作用，调节自噬的不同阶段。甜甜圈图显示了每个细菌效应器蛋白靶向的核心自噬蛋白的阶段分类，细菌效应器靶向的宿主自噬蛋白质的总数由甜甜圈内的粗体数字表示。SQSTM1/p62、CALCOC2/NDP52和MAP1LC3/LC3中箭头的厚度表示目标细菌效应器的直系对数。(c（c）)寄主自噬与蛋白酶YhjJ相互作用的一个例子鼠伤寒沙门菌SL1344。
图4。
图4。
沙门氏菌YhjJ蛋白酶与MAP1LC3B/LC3B相互作用(一)重组GST-MAP1LC3B/LC3B与His-YhjJ的GST亲和性分离试验。上面板：针对6x组氨酸标记YhjJ的免疫印迹；下面板：Ponceau S染色。(b条)基于3个独立重复的His-YhjJ富集定量。(c、 d日)完全共同本地化事件的说明(c（c）)相邻定位(d日，箭头）或GFP标记之间没有共同定位（d，箭头）S公司.Typhimurium（绿色）和MAP1LC3B/LC3B（红色）。细胞核用DAPI染色（蓝色）。比例尺：10µm。(电子)“共同定位指数”的量化（参见材料和方法部分）。(f-i型)感染∆的细胞的代表性单个HT-29细胞图片sifA信号(（f）) ∆sifA信号∆yhjJ公司(克)野生型(小时)或∆yhjJ S公司.伤寒杆菌(我). (j个)量化每个细胞的MAP1LC3B/LC3B点数。条形图显示平均值±标准差。使用学生t检验（b）或单因素方差分析（e，j）确定统计显著性，**P<0.01，***P<0.001，***P<0.0001。有关统计数据的完整描述，请参阅表S8。
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