Umbilical cord blood‑derived Helios‑positive regulatory T cells promote angiogenesis in acute lymphoblastic leukemia in mice via CCL22 and the VEGFA‑VEGFR2 pathway

doi:10.3892/mmr.2019.10074

.2019年5月；19(5):4195-4204.

doi:10.3892/mmr.2019.10074。 Epub 2019年3月21日。

脐血来源的Helios阳性调节性T细胞通过CCL22和VEGFA‑VEGFR2途径促进小鼠急性淋巴细胞白血病的血管生成

薛莉¹, 董丽（Dong Li）¹, 青石¹, 黄晓阳¹, 朱秀丽¹

附属公司

PMID： 30896872
预防性维修识别码： PMC6471064型
内政部： 10.3892/毫米.2019.10074

脐血来源的Helios阳性调节性T细胞通过CCL22和VEGFA‑VEGFR2途径促进小鼠急性淋巴细胞白血病的血管生成

薛莉等。分子医学代表. 2019年5月.

.2019年5月；19(5):4195-4204.

doi:10.3892/mmr.2019.10074。 Epub 2019年3月21日。

作者

薛莉¹, 董丽（Dong Li）¹, 青石¹, 黄晓阳¹, 朱秀丽¹

附属

¹山东大学齐鲁医院儿科，山东济南250012。

PMID： 30896872
预防性维修识别码： PMC6471064型
内政部： 10.3892元/月.2019.10074

摘要

调节性T细胞（Tregs）维持免疫稳态并调节肿瘤诱导的新生血管。然而，Tregs在急性淋巴细胞白血病（ALL）中的作用机制仍有待阐明。Helios和叉头盒P3被认为是鉴别功能性Tregs的合适标记。在本研究中，在T细胞缺乏的裸鼠中创建了一个具有高比例Helios+Tregs的微环境，以确定Tregs在ALL中表达Helios的机制。研究表明，脐带血衍生的Helios+Tregs具有与正常儿童Tregs相似的增殖和免疫抑制能力。Helios+Tregs的积累加速了白血病的发生和白血病细胞向骨髓的浸润。重要的是，Tregs中Helios的高表达通过血管内皮生长因子（VEGF）a/VEGF受体2（VEGFR2）途径促进骨髓中的血管生成。此外，输注Helioshigh Treg细胞的ALL小鼠骨髓和血清中趋化因子CC‑趋化因子配体22（CCL22）的表达增加。结果表明，Helios促进趋化因子CCL22的分泌，这可能会将更多Tregs招募到骨髓中。增加的Helios+Treg细胞通过VEGFA/VEGFR2途径促进ALL小鼠骨髓中的血管生成。因此，Helios可能是临床环境中操纵Treg活动的目标。

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数字

**图1。**
从UCB和PB分离和扩增的Tregs的数量和抑制功能。（A） CD4总数⁺CD25型⁺福克斯P3⁺太阳神⁺UCB和PB中的Tregs随时间变化。（B）使用基于CFSE的增殖试验测定UCB和PB中第7天到第28天Tregs的增殖指数。（C）太阳神的比例⁺福克斯P3⁺CD4中的细胞⁺CD25型⁺在第7天、第14天和第21天通过流式细胞术测定UCB和PB的细胞数量。（D）在UCB和PB培养的第7天到第28天，基于CFSE的抑制试验中Th细胞的增殖指数。（**P<0.005，*P<0.05）。脐血；PB外周血；羧基荧光素二醋酸酯琥珀酰酯；Treg，调节性T细胞；FoxP3，叉箱P3。

**图2。**
Helios增强Treg诱导的血管生成*在体外*（A）使用在空白对照Helios上清液中培养的HUVEC进行试管形成分析的显微照片^低的特雷格斯和赫利俄斯^高的Tregs组（×200）。（B）试管形成分析的定量。空白组的试管总长度设置为1。（C） Western blot和（D）定量分析在空白对照Helios上清液中培养的人脐静脉内皮细胞中CD31的蛋白表达^低的Tregs和Helios^高的Tregs小组。（***P<0.0005，**P<0.005，*P<0.05）。Treg，调节性T细胞；HUVECs，人脐静脉内皮细胞。

**图3。**
太阳神⁺Tregs促进急性淋巴细胞白血病小鼠模型中淋巴细胞的浸润。（A）空白、模型、Helios的BM中淋巴母细胞的比例^低的和太阳神^高的组。比例尺=25µm。（B）人体CD19的比例和（C）定量分析⁺空白模型Helios BM中的细胞^低的和太阳神^高的流式细胞术测定各组。（D）人CD19的定量分析⁺模型PB中的细胞，Helios^低的和太阳神^高的组。（***P<0.0005，**P<0.005，*P<0.05）。BM，骨髓；PB，外周血；Treg，调节性T细胞。

**图4。**
太阳神⁺在急性淋巴细胞白血病小鼠模型中，Tregs通过VEGFA/VEGFR2途径促进血管生成。（A）空白、模型、Helios小鼠骨髓中VEGFA、VEGFR2和p-VEGFR2蛋白的Western blot和定量分析^高的和太阳神^低的组。（B）空白、模型、Helios中骨髓CD31 MVD值的定量分析^低的和太阳神^高的组。（C）空白、模型、Helios小鼠骨髓CCL22 mRNA表达的定量^低的和太阳神^高的组。（D）空白、模型、Helios血浆中CCL22蛋白水平的定量^低的和太阳神^高的组。（***P<0.0005，**P<0.005，*P<0.05）。血管内皮生长因子；VEGFR2、VEGF受体2；p-VEGFR2，磷酸化VEGFR2；MVD，微血管密度；BM，骨髓；CCL2，CC-细胞因子配体22。

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