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.2019年5月；19(5):3696-3706.
doi:10.3892/mmr.2019.10045。 Epub 2019年3月15日。

SDF‑1/CXCR4通过激活Wnt/β‑catenin信号通路诱导大鼠慢性移植物肾病的上皮-间充质转化

郝唐 1, 岳旭 1, Zijian Zhang（张子建） 1, 宋曾 1, 文博洞 1, 文教教 1, 胡晓鹏 1
附属公司

SDF‑1/CXCR4通过激活Wnt/β‑catenin信号通路诱导大鼠慢性移植物肾病的上皮-间充质转化

郝唐等。 分子医学代表. 2019年5月.

摘要

上皮-间质转化（EMT）已被证明在间质纤维化的进展中起着至关重要的作用，间质纤维化是慢性移植物肾病（CAN）的主要病理特征之一。然而，据我们所知，CAN中的EMT机制尚未被研究。在本研究中，研究了基质细胞衍生因子1（SDF‑1）和Wnt信号通路对肾移植后EMT进展的影响。使用Fisher 344和Lewis大鼠建立CAN模型，用低剂量环孢菌素加或不加AMD3100治疗。CAN通过病理改变和慢性移植物损伤指数评分得到证实，EMT通过蛋白质印迹和逆转录定量聚合酶链式反应得到证实。在AMD3100组中，α‑SMA的表达水平较低，E‑钙粘蛋白的表达水平较高，这表明AMD3100.可以改善CAN和EMT。使用mRNA+长非编码（lnc）RNA微阵列分析肾组织。共有506个mRNAs和404个lncRNAs被证明在两组之间有显著差异表达，这表明SDF‑1/CXC趋化因子受体4（CXCR4）和Wnt通路参与了这一过程。SDF‑1通过上调α‑SMA、下调E‑钙粘蛋白和伤口愈合试验在体外诱导EMT，并通过β‑catenin的核蓄积在大鼠肾小管上皮细胞中诱导EMT。CXXC指蛋白5（CXXC5）是Wnt通路的负调控因子，在SDF‑1治疗后下调，该蛋白被AMD3100抑制，但不被DKK‑1抑制。因此，CXXC5可能是EMT中SDF‑1/CXCR4的下游调节器。综上所述，SDF‑1/CXCR4通过Wnt通路诱导肾小管上皮细胞EMT，这可能是大鼠移植肾纤维化的新机制和治疗靶点。

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数字

图1。
图1。
大鼠同种异体肾纤维化和上皮-间充质转化。（A） HE和Masson三色染色显示，与CAN组相比，AMD3100组的间质纤维化程度较轻。（B） AMD3100组的CADI得分低于CAN组**与对照组相比，P<0.01。（C） 免疫组化显示CXCR4在肾小管中表达，AMD3100组表达较低。（D） WB显示AMD3100组α-SMA和CXCR4下调，E-cadherin上调。（E） WB的灰度分析。（F） RT-qPCR显示AMD3100组α-SMA和CXCR4 mRNA下调，E-cadherin mRNA上调*与各CAN组相比，P<0.05。慢性移植物肾病；CADI，慢性同种异体移植物损伤指数；CXCR4、CXC趋化因子受体4；WB，western blotting；HE、苏木精和曙红；α-SMA，α-平滑肌肌动蛋白。
图2。
图2。
肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（A） 对mRNA的聚类分析显示，CAN组（C1-3）和AMD3100组（A1-3）之间有81个mRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（B） lncRNAs的聚类分析表明，两组间140个lncRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（C） 《京都基因和基因组百科全书》路径分析建议的前15条路径。FC，换折；慢性移植物肾病；lncRNA，长非编码RNA。
图2。
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肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（A） 对mRNA的聚类分析显示，CAN组（C1-3）和AMD3100组（A1-3）之间有81个mRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（B） lncRNAs的聚类分析表明，两组间140个lncRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（C） 《京都基因和基因组百科全书》路径分析建议的前15条路径。FC，换折；慢性移植物肾病；lncRNA，长非编码RNA。
图2。
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肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（A） 对mRNA的聚类分析显示，CAN组（C1-3）和AMD3100组（A1-3）之间有81个mRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（B） lncRNAs的聚类分析表明，两组间140个lncRNA的表达存在显著差异（FC>2.0；P<0.05）。肾移植组织的mRNA+lncRNA微阵列分析。（C） 《京都基因和基因组百科全书》路径分析建议的前15条路径。FC，换折；慢性移植物肾病；lncRNA，长非编码RNA。
图3。
图3。
SDF-1诱导上皮-间质转化，AMD3100和DKK-1抑制在体外WB显示，SDF-1组α-SMA的表达水平增加，E-cadherin的表达水平降低，AMD3100和DKK-1分别抑制了这些变化。（B） WB的灰度分析。（C） 逆转录定量聚合酶链反应分析显示，α-SMA和E-cadherin的mRNA表达水平与WB的结果一致。（D） 伤口愈合试验的定量分析。（E） 抓挠后0、12和24小时不同组中细胞的伤口愈合测定的代表性图像*与对照组相比，P<0.05和**P<0.01。SDF-1，基质细胞衍生因子1；WB，western blotting。
图4。
图4。
Wnt/β-catenin途径和相关长非编码RNA的标记。（A） WB显示，与其他两组相比，SDF-1组和SDF-1+DKK-1组CXXC5的表达下调。与其他三组相比，SDF-1组细胞中总β-连环蛋白和核β-连环素（β-catenin*）的表达上调。（B） RT-qPCR显示CXXC5 mRNA在SDF-1组和SDF-1+DKK-1组中下调。（C） WB的灰度分析结果。（D） RT-qPCR显示lncRNAs LOC100912353、LOC102551030和LOC102556393上调*与对照组相比，P<0.05和**P<0.01。WB，western blotting；CXXC5、CXXC指蛋白5；SDF-1，基质细胞衍生因子1；RT-qPCR，逆转录定量聚合酶链反应。
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