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.2019年3月5日13:26。
doi:10.3389/fnins.2019.00026。 2019年eCollection。

肉苁蓉酸减轻蛛网膜下腔出血后早期脑损伤：SIRT1/p66shc信号通路的可能参与

凌芳腾 1, 林峰风扇 2, 彭玉江 1, 何喜君 1, 陈慧慧 1, 段宏宇 1, 范扬 1, 大林 1, 郑琳 1, 李惠永 1, 薄绍 1
附属公司

肉苁蓉酸减轻蛛网膜下腔出血后早期脑损伤：SIRT1/p66shc信号通路的可能参与

凌芳腾等。 前神经科学. .

摘要

据报道，肉苁蓉酸（CA）具有多种生物活性，包括抗氧化、神经保护和抗炎；然而，CA对蛛网膜下腔出血（SAH）的影响尚未阐明。本研究旨在探讨CA在SAH继发的早期脑损伤（EBI）中的作用及其潜在机制。成年雄性Sprague-Dawley大鼠被穿孔以模拟SAH的临床动脉瘤。蛛网膜下腔出血发生后立即静脉注射CA或溶媒。在SAH发生24小时后测定死亡率、SAH分级、神经功能评分、脑含水量、Evans蓝渗出量和同侧皮层活性氧（ROS）水平。同时进行Western blot、免疫荧光、Fluoro-Jade C（FJC）和TUNEL染色。我们的结果表明，CA降低了ROS水平，减轻了脑水肿和血脑屏障通透性，减少了神经细胞死亡，并促进了神经功能的改善。探讨潜在的机制。我们发现CA增加了SIRT1、MnSOD和Bcl-2的表达，并降低了p66shc、Bax和裂解的胱天蛋白酶-3的表达。有趣的是，SIRT1的选择性抑制剂sirtinol消除了CA的抗凋亡作用。总之，这些数据表明CA在继发于SAH的EBI中具有神经保护作用。潜在机制可能涉及通过SIRT1/p66shc信号通路抑制神经元凋亡。CA可能为SAH的治疗提供一种有前景的治疗方案。

关键词：细胞凋亡；肉桂酸；早期脑损伤；p66shc；蛛网膜下腔出血。

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数字

图1
图1
（A）蛛网膜下腔出血（SAH）诱导后同侧基底皮质不同时间段p66shc的典型Western blot带。（B）p66shc表达的定量分析。n个=每组6人。条形图表示平均值±SD。∗P（P）<0.05与假手术组相比，#P（P）与其他各组相比<0.05。分析与β-肌动蛋白相关的蛋白带密度，并将其归一化为假手术组。（C）免疫荧光染色的代表性显微照片显示p66shc（绿色）和NeuN（红色）在SAH 24 h组同侧基底皮层的定位（比例尺=50μm）。最右边的图像被数字变焦放大。
图2
图2
各组大脑的典型表现和SAH分级、神经系统评分、脑含水量和SAH后24小时的Evans蓝色染料外渗。（A）来自假手术组、SAH组、SAH+载体组和SAH+CA组的代表性大脑。（B）神经系统评分的定量分析。条形图表示平均值±SD。n个= 30.（C）SAH严重程度的定量分析。条形图表示平均值±SD。n个= 30.（D）脑含水量的定量分析。条形图表示平均值±SD。n个= 6.（E）埃文斯蓝染料外倾的定量分析。条形图表示平均值±SD。n个=6。*#P（P）与Sham相比<0.05，∗P（P）与SAH相比<0.05。
图3
图3
肉苁蓉酸通过激活SIRT1/p66shc信号通路抑制蛛网膜下腔出血（SAH）24小时后的细胞凋亡。（A）SIRT1，p66shc的代表性Western blot条带。（B、C）SIRT1的定量分析（B），第66页（C）.（D）大脑中SIRT1的活性。（E）CA对SIRT1表达的影响。（F）MnSOD、Bax、Bcl-2和裂解半胱天冬酶-3的代表性蛋白质印迹带。（G–J）MnSOD的定量分析（G），Bax（H），Bcl-2型（一），裂解半胱天冬酶-3（J）分析与β-肌动蛋白相关的蛋白带密度，并将其归一化为假手术组。（K）活性氧的定量。直方图表示四分位范围的中位数，n个= 6. 采用Kruskal–Wallis检验分析两组间的统计差异。∗#P（P）<0.05 vs.Sham，∗P（P）与SAH相比<0.05。
图4
图4
在蛛网膜下腔出血后24小时，Carnosic acid减少了同侧皮层退化神经元和神经元细胞的死亡。（A）不同组同侧皮层的代表性联合标记TUNEL/NeuN显微照片（比例尺=100μm）。（B）不同组的代表性FJC显微照片（比例尺=100μm）。（C）TUNEL阳性神经元的量化，表示为占总神经元的百分比（NeuN+)单元格。（D）FJC阳性退化神经元的量化。条形图表示平均值±SD。n个= 6.∗#P（P）<0.05 vs.Sham，∗P（P）与SAH相比<0.05。
图5
图5
SIRT1抑制剂sirtinol消除了肌肽酸对细胞凋亡的有益作用。（A）神经系统评分的定量分析。条形图表示平均值±SD。n个= 18.（B）活性氧的定量分析。直方图表示四分位范围的中位数，n个= 6.（C–E）SIRT1的Western blot分析和定量分析（D），第66页（E）CA单独或与西地诺联合治疗后PC12细胞中。∗P（P）与车辆相比<0.05，#P（P）与CA相比<0.05。（F–L）蛋白质印迹分析（F）和SIRT1的定量分析（G），第66页（H）、锰超氧化物歧化酶（一），Bcl-2型（J），Bax（K），裂解半胱天冬酶-3（左）同侧皮层表达。分析与β-肌动蛋白相关的蛋白带密度，并将其归一化为假手术组。条形图表示平均值±SD。n个= 6.∗P（P）与SAH相比<0.05，#P（P）与SAH+CA相比<0.05。
图6
图6
SIRT1抑制剂西地诺在蛛网膜下腔出血后24小时消除了同侧皮层Carnosic酸诱导的神经元退化和神经元细胞死亡。（A）不同组同侧皮层的代表性联合标记TUNEL/NeuN显微照片（比例尺=100μm）。（B）不同组的代表性FJC显微照片（比例尺=100μm）。（C）TUNEL阳性神经元的量化，表示为占总神经元的百分比（NeuN+)单元格。（D）FJC阳性退化神经元的量化。条形图表示平均值±SD。n个= 6.∗P（P）与SAH相比<0.05，#P（P）与SAH+CA相比，<0.05。
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