Mitofusin 2 in Mature Adipocytes Controls Adiposity and Body Weight

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.039

.2019年3月12日；26（11）：2849-2858.e4。

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.039。

成熟脂肪细胞中的丝裂霉素2控制脂肪沉积和体重

贾科莫·曼奇尼¹, 凯文·皮尔鲁西奥², 杨晓勇², 马蒂亚斯·布吕歇^三, 马修·罗德赫弗², 塔玛斯·L·霍瓦特⁴

附属公司

¹美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号和代谢神经生物学项目，邮编：06520。电子地址：giacomo.mancini@yale.edu。
²美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号和代谢神经生物学项目，邮编06520。
^三德国莱比锡大学医学系，04103。
⁴美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号传导和代谢神经生物学项目；匈牙利布达佩斯1078兽医大学解剖与组织学系。电子地址：tamas.horvath@yale.edu。

PMID： 30865877
预防性维修识别码： PMC6876693型
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.02.039

成熟脂肪细胞中的丝裂霉素2控制脂肪沉积和体重

贾科莫·曼奇尼等。单元格代表. 2019.

.2019年3月12日；26（11）：2849-2858.e4。

doi:10.1016/j.celrep.2019.02.039。

作者

贾科莫·曼奇尼¹, 凯文·皮尔鲁西奥², 杨晓勇², 马蒂亚斯·布吕歇^三, 马修·罗德赫弗², 塔玛斯·L·霍瓦特⁴

附属公司

¹美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号和代谢神经生物学项目，邮编：06520。电子地址：giacomo.mancini@yale.edu。
²美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号和代谢神经生物学项目，邮编06520。
^三德国莱比锡大学医学系，04103。
⁴美国康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学医学院比较医学系综合细胞信号传导和代谢神经生物学项目；匈牙利布达佩斯1078兽医大学解剖与组织学系。电子地址：tamas.horvath@yale.edu。

PMID： 30865877
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成熟脂肪细胞中的线粒体2控制脂肪沉积和体重。
Mancini G、Pirruccio K、Yang X、Blüher M、Rodeheffer M、Horvath TL。 Mancini G等人。 Cell Rep.2019年4月9日；27(2):648. doi:10.1016/j.celrep.2019.03.065。 2019年Cell Rep。 PMID：30970264 免费PMC文章。没有可用的摘要。

摘要

我们发现，成年动物接触高热量食物后，其白色和棕色脂肪中线粒体融合蛋白2（Mfn2）的表达迅速消失，Mfn1是一种促进线粒体融合和线粒体-内质网相互作用的基因。肥胖受试者的Mfn2 mRN也明显低于瘦肉受试者。成年小鼠脂肪细胞特异性Mfn2敲除导致标准食物和高热量饮食的食物摄入增加、肥胖和糖代谢受损。标准饮食中成熟脂肪细胞特异性Mfn2基因敲除小鼠的体重和肥胖程度与高脂肪饮食的对照小鼠相似。脂肪细胞特异性Mfn2基因敲除小鼠脂肪组织的转录谱与脂肪细胞增殖、组织水平的脂肪生成增加和系统水平的葡萄糖利用减少一致。这些观察结果表明，脂肪细胞中的线粒体动力学在启动全身代谢失调中可能起着至关重要的作用。

关键词：线粒体；丝裂原；肥胖；白色脂肪细胞。

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数字

图1。 — **图1.高脂肪饮食对调节线粒体动力学因子基因表达的影响**
（A）野生型（WT）小鼠的体重接受标准饮食（SD）或高脂肪饮食（HFD），总治疗时间为12周。小鼠接受SD，n=10；HFD小鼠，n=10。（B）接触HFD小鼠附睾脂肪中丝裂原融合蛋白2基因表达与体重增加之间的反向关系。（C）饮食治疗期间不同时间点附睾脂肪（EF）中丝裂原2 mRNA的相对水平。SD，n=5-6；HFD，n=4-6。将数值归一化为SD。（D）HFD治疗12周结束时，（C）所示小鼠白色脂肪组织中参与线粒体动力学调节的不同基因的基因表达分析。Mfn1，丝裂原融合蛋白1；opa，视神经萎缩1例；drp1，分裂前动力相关蛋白-1。将数值标准化为瘦肉（n=17）和肥胖（n=295）受试者皮下（E）和内脏（F）脂肪中的SD（E和F）相对丝裂原2 mRNA水平。数据为平均值±SEM。统计：学生t检验*与对照组相比，p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。另请参见图S1。

图2。 — **图2脂肪细胞线粒体2缺失对体重、脂肪组织增殖和葡萄糖平衡的影响**
（A和B）Ati的体重分析-*线粒体融合素基因2*-CT和Ati-*线粒体融合素基因2*-分别在第3、7和12周喂食SD组（A组；对照组，n=16；KO组，n=12）和HFD组（B组；对照，n=19；KO，n=15）的KO小鼠。（C）来自（A）和（B）的数据表示为12周饮食治疗期间的体重增加（百分比）。Ati的（D和E）MRI-*线粒体融合素基因2*-CT和Ati-*线粒体融合素基因2*-SD（D）和HFD（E）的KO小鼠与Ati增加的体重相关-*线粒体融合素基因2*-由于肥胖增加，KO与对照组相比（使用A和B组小鼠通过MRI评估身体成分）。（F–K）标准饮食中脂联素（F）、瘦素（G）和葡萄糖（H-*线粒体融合素基因2*-CT（n=5-6）和Ati-*线粒体融合素基因2*-KO（n=6–7）小鼠。Ati的（L–O）葡萄糖耐量试验（L和M）和胰岛素耐量试验-*线粒体融合素基因2*-CT和Ati-*线粒体融合素基因2*-SD和HFD上的KO小鼠（对照组，n=5-6；KO，n=6-8）和HFD小鼠（对照，n=5-2；KO（n=5-8）。数据为平均值±SEM。统计：（A）、（B）和（D）–（K），学生t检验；（E），单因素方差分析；（五十） –（O），分别实验期间小鼠血糖的累积定量，导出为曲线下面积（AUC），并通过Student t检验进行统计比较*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。另请参见图S2–S5。

图3。 — **图3脂肪细胞特异性线粒体2敲除小鼠的能量平衡**
能量消耗分析（A–D）和呼吸交换比（RER）（E–H）（Ati在48小时内测量）-*线粒体融合素基因2*-CT（n=8）和Ati-*线粒体融合素基因2*-SD和HFD治疗的KO（n=8）小鼠。数据为平均值±SEM。统计：学生t检验*与对照组相比，p<0.05，**p<0.01。另请参见图S6。

**图4。。*MFN2型*脂肪组织中的基因失活导致线粒体形态和整体脂肪组织组织学的改变**
（A） Ati-mfn2-KO小鼠和对照鼠（Ati）附睾脂肪的电镜表现-*线粒体融合素基因2*-SD和HFD上的CT）。比例尺，1μm。（B–F）SD上脂肪细胞线粒体面积（单位：平方纳米；B）和线粒体覆盖率（C）的量化以及Ati的HFD（D和E）的相同参数-*线粒体融合素基因2*-KO小鼠及其对照同窝小鼠（Ati-*线粒体融合素基因2*-KO和控制器接收SD和HFD，n=3）。（F）与Ati-mfn2-CT和Ati-mf2-KO小鼠的SD值（100%）相比，HFD线粒体面积的相对变化（所有组中n=3）。（G） SD和HFD喂养的Ati附睾脂肪的代表性H&E染色-*线粒体融合素基因2*-KO小鼠和对照组。比例尺，30μm。（H和I）根据Ati-mfn2-CT和Ati-mf2-KO小鼠（所有组中n=3）的细胞面积SD（H）和HFD（I），脂肪细胞数量分布。（J） BrdU治疗时间点示意图和脂肪细胞核免疫荧光分析。Ati附睾脂肪中BrdU阳性细胞核的（K和L）定量-*线粒体融合素基因2*-KO小鼠和接受SD（K）或HFD（L）的对照组。（M） HFD治疗小鼠附睾脂肪过氧化物酶体增殖物激活受体γ（PPAR-γ）mRNA水平的定量。数据为平均值±SEM。在（F）中，（B）-（D）的数据表示为接受SD的对照小鼠的变异。在（K）和（L）中，数据表示为与对照组相比的百分比变异。每组3只小鼠，300–500个细胞/组。统计数据：（B）–（E）和（K）–（M），学生的测试；（F），单因素方差分析*与对照组相比，p<0.05，**p<0.01，***p<0.001。另请参见图S7。

图5。 — **图5 HFD喂养期间PPAR-γ的药理阻断增加附睾脂肪中线粒体2蛋白的表达并防止其病理扩张**
（A） BL6/N小鼠接受载体（N=4）或5 mg/kg GW9662（N=7）的时间点和饮食示意图。（B和C）分别对接受载体或GW9662的BL6/N小鼠附睾脂肪中的丝裂原融合蛋白2进行代表性western blot（B）和蛋白质表达定量（C）。（D和E）接受载体或GW9662的小鼠的体重分析（D）和附睾脂肪重量（E）的定量。数据为平均值±SEM。在（B）中，显示的是分别接受载体或5 mg/kg GW9662治疗的BL6/N小鼠的整个附睾脂肪裂解物。在（D）中，（B）中所示样品的丝裂原融合蛋白2蛋白定量显示为与对照组（车用小鼠）的差异。学生t检验，**p<0.01与对照组比较。

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1. Benador IY、Veliova M、Mahdaviani K、Petcherski A、Wikstrom JD、Assali EA、Acin-Perez R、Shum M、Oliveira MF、Cinti S等（2018年）。与脂滴结合的线粒体具有独特的生物能量学、成分和动力学，支持脂滴膨胀。单元格Met 27，869–885。-项目管理咨询公司-公共医学
1. 本达C（1898）。Ueber die Spermatogenese der Vertebraten and höherer Evertebraten。二、。泰尔：柏林维拉斯佩尔明历史博物馆（Die Histiogenese der Spermien）。生理学。盖斯，393–398。
1. Bereiter-Hahn J和Vöth M（1994）。活细胞中线粒体的动力学：线粒体的形状变化、错位、融合和裂变。Res.Tech研究技术27、198–219。-公共医学
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[5] 本达C（1898）。Ueber die Spermatogenese der Vertebraten and höherer Evertebraten。二、。泰尔：柏林维拉斯佩尔明历史博物馆（Die Histiogenese der Spermien）。生理学。盖斯，393–398。

[6] 本达C（1898）。Ueber die Spermatogenese der Vertebraten and höherer Evertebraten。二、。泰尔：柏林维拉斯佩尔明历史博物馆（Die Histiogenese der Spermien）。生理学。盖斯，393–398。

[7] Bereiter-Hahn J和Vöth M（1994）。活细胞中线粒体的动力学：线粒体的形状变化、错位、融合和裂变。Res.Tech研究技术27、198–219。-公共医学

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