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.2019年5月;43(5):2133-2143.
doi:10.3892/ijmm.2019.4131。 Epub 2019年3月12日。

杨梅黄酮通过调节PI3K/Akt/GSK3β途径对缺氧/复氧诱导的心肌细胞损伤的保护作用

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杨梅黄酮通过调节PI3K/Akt/GSK3β途径对缺氧/复氧诱导的心肌细胞损伤的保护作用

王敏(Min Wang)等。 国际分子医学杂志. 2019年5月.

摘要

杨梅以其美味和高营养价值而闻名。本研究探讨了红曲霉黄酮(MRF)提取物对异丙肾上腺素(ISO)诱导的大鼠心肌损伤和H9c2心肌细胞缺氧/复氧(H/R)损伤的潜在保护作用及其机制。一项体内研究表明,MRF降低了血清心肌酶水平,改善了心脏病理改变,并提高了抗氧化能力。体外研究表明,在H/R损伤过程中,MRF抑制细胞死亡、活性氧(ROS)积累、线粒体膜去极化、凋亡率和胱天蛋白酶-3激活,并提高Bcl-2/Bax比率。这些作用伴随着蛋白激酶B(Akt)和糖原合成酶激酶(GSK)‑3β的磷酸化。进一步的机制研究表明,磷酸肌醇3‑激酶(PI3K)的特异性抑制剂LY294002消除了MRF‑介导的心脏保护作用,以对抗H/R‑诱导的细胞凋亡和ROS过度生成。总之,这些结果表明,MRF通过减轻氧化损伤和心肌细胞凋亡发挥心脏保护作用,这很可能是通过PI3K/Akt/GSK3β依赖机制实现的。

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数字

图1
图1
超高效液相色谱指纹图谱分析杨梅黄酮及其主要成分。化合物名称:(1)杨梅素;(2) 槲皮素-3-O-鼠李糖苷;(3) 槲皮素;(4) 杨梅酚;(5) 杨梅酮。AU,任意单位。
图2
图2
MRF对ISO诱导的心肌损伤的影响体内(A)MRF对血清心肌酶(CK、AST和LDH)水平的影响。(B) MRF对大鼠心肌匀浆MDA、SOD和CAT活性的影响。(C) 苏木精和伊红染色显示MRF对大鼠心脏病理改变的影响(放大倍数x200)。数据(每组10个)表示为平均值±标准偏差。#P<0.05,##P<0.01和###与对照组相比,P<0.001;*P<0.05,**P<0.01和***与ISO组相比,P<0.001。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;地奥、地奥心血康胶囊;ISO,异丙肾上腺素;肌酸激酶;天冬氨酸转氨酶;LDH:乳酸脱氢酶;丙二醛、丙二醛SOD、超氧化物歧化酶;过氧化氢酶。
图3
图3
MRF对H/R诱导的H9c2细胞损伤的影响。(A) 在缺氧6 h后,将细胞与不同浓度(1.563、3.125和6.25µg/ml)的MRF孵育不同时间(4、12和24 h)。通过MTT法检测细胞活力。(B) MRF对细胞外LDH渗漏水平的影响。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。##与对照组相比P<0.01;*与H/R处理细胞相比,P<0.05;**与H/R处理细胞相比,P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;缺氧/复氧;乳酸脱氢酶。
图4
图4
MRF对H/R诱导的H9c2细胞损伤中脂质氧化和抗氧化活性的影响。缺氧6小时后,用不同浓度(1.5625、3.125和6.25µg/ml)的MRF培养细胞12小时。数据表示为平均值±标准偏差,n=3。#与对照组相比P<0.05,##与对照组相比P<0.01;*与H/R处理细胞相比P<0.05,**与H/R处理的细胞相比P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;H/R,缺氧/复氧;超氧化物歧化酶;过氧化氢酶;谷胱甘肽过氧化物酶;丙二醛、丙二醛。
图5
图5
MRF对H9c2细胞内ROS水平的影响。缺氧6 h后,H9c2细胞与MRF(6.25µg/ml)孵育12 h(细胞内ROS的流式细胞术分析。(B)流式细胞仪数据的统计分析。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。##与对照组相比P<0.01;**与H/R处理细胞相比,P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;H/R,缺氧/复氧;活性氧。
图6
图6
MRF对H/R诱导的细胞凋亡的影响。(A) 流式细胞术测量的JC-1染色散点图。(B) 用流式细胞仪测量的Annexin V-PI双重染色散点图。(C) 红绿荧光强度比值的定量分析。(D) 细胞凋亡率的定量分析。(E) Caspase-3活性采用荧光法测定。数据以三个独立实验的平均值±标准偏差表示。#与对照组相比P<0.05,##与对照组相比P<0.01;*与H/R处理的细胞相比P<0.05,**与H/R处理细胞相比,P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;H/R,缺氧/复氧;PI,碘化丙啶。
图7
图7
MRF对H/R处理的H9c2心肌细胞中磷脂酰肌醇3激酶/Akt/GSK-3β信号通路相关蛋白表达水平的影响。缺氧(6小时)后,用MRF(6.25µg/ml)处理细胞12小时。收集细胞裂解产物,通过western blot分析检测p-Akt/Akt和p-GSK3β/GSK-3β的表达率。以β-actin的表达作为蛋白负荷对照。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。#与对照组相比P<0.05,##与对照组相比P<0.01;*与H/R处理的细胞相比,P<0.05,**与H/R处理的细胞相比,P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;H/R,缺氧/复氧;蛋白激酶B;p-GSK-3β,磷酸化糖原合成酶激酶3β。
图8
图8
LY294002(PI3K/Akt抑制剂)对MRF抵抗H/R刺激的细胞死亡和凋亡的保护作用。(A) MRF和LY对H/R处理心肌细胞活性的影响。(B) MRF和LY对H/R处理心肌细胞ROS水平的影响。用荧光法测定细胞内活性氧水平。(C) 心肌细胞中p-Akt、Akt、p-GSK-3β、GSK-3β、Bcl-2和Bax蛋白表达水平的代表性蛋白质印迹分析。(D) p-Akt/Akt、p-GSK3β/GSK-3β和Bcl-2/Bax的比值用条形图表示。以β-actin的表达作为蛋白负荷对照。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。#与对照组相比P<0.05,##与对照组相比P<0.01;*与H/R处理的细胞相比,P<0.05,**与H/R处理的细胞相比,P<0.01。*与H/R+MRF处理的细胞和**与H/R+MRF处理的细胞相比,P<0.01。物料回收设施,杨梅黄酮类化合物;H/R,缺氧/复氧;蛋白激酶B;p-GSK-3β,磷酸化糖原合成酶激酶3β;LY,LY294002;活性氧;PI3K,磷脂酰肌醇3激酶。

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