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.2019年3月12日;10(1):952。
doi:10.1038/s41467-019-08750-9。

无创性器官下超声刺激靶向神经调节

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无创性器官下超声刺激靶向神经调节

维多利亚科特罗等等。 国家公社. .
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勘误表

  • 作者更正:无创性器官下超声刺激靶向神经调节。
    科特勒五世,范Y,蔡瓦特,克雷塞尔·阿姆,汉库一世,菲茨杰拉德·P,华莱士·K,卡诺·马勒S,格拉夫·J,里格比·W,高·TJ,罗伯茨·J,布山C,乔尔·S,科尔曼·TR,扎诺斯·S,特蕾西·J,阿什·J·查文·SS,普莱奥·C。 科特勒等人。 纳特公社。2020年3月9日;11(1):1336。doi:10.1038/s41467-020-15011-7。 纳特公社。2020 PMID编号:32152308 免费PMC文章。

摘要

无创性调节外周器官神经信号的工具将促进神经及其对体内平衡和疾病影响的研究。在此,我们展示了一种利用超声(U/S)调节器官内特定信号通路的无创方法。U/S首先被应用于脾脏以调节胆碱能抗炎途径(CAP),并且US刺激可使细胞因子对内毒素的反应降低到与基于植入物的迷走神经刺激(VNS)相同的水平。其次,肝脏U/S刺激可调节调节血糖的途径,在抑制内毒素暴露引起的高血糖效应方面与VNS一样有效。这种对肝脏U/S的反应只有在针对已知含有葡萄糖感觉神经元的特定亚器官位置时才被发现,而且分子(即神经递质浓度和cFOS表达)和神经影像学结果都表明了US诱导的代谢相关下丘脑亚核团的信号。这些数据表明,U/S刺激在器官内提供了一种新的方法来进行选择性神经调节以调节特定的生理功能。

利益冲突声明

五、 C.,Y.F.,I.H.,P.F.,K.W.,S.K.,J.G.,W.R.,T.-J.K.,J.R.,C.B.,S.J.,J.A.和C.P.是通用电气的员工,并声明通用电气已提交美国和国际专利申请,描述了基于精密器官的U/S神经调节的方法、装置和系统。T、 T.,A.M.K.,T.R.C.,S.Z.,K.J.T.和S.S.C.声明GE提供资金支持他们与本手稿相关的工作。所有其他作者都声明没有利益冲突。

数字

图1
图1
基于植入物的迷走神经刺激(VNS)与精密超声(U/S)神经调节的比较。迷走神经内的神经元示意图,典型的神经支配器官,以及用于VNS设备的共同颈部位置。刺激颈迷走神经可刺激靶向和非靶向的传出和传入通路. 微型刺激器和先进的电极设计的临床应用是一个挑战,也是一个难以捉摸的问题,可以植入更靠近靶器官的轴突,,.b精确的基于器官的神经调节示意图,其中已知轴突群的神经支配点通过聚焦脉冲U/S靶进行刺激。本文研究的神经支配点包括脾脏内的神经支配点和肝脏内的感觉终端
图2
图2
脾脏U/S胆碱能抗炎通路(CAP)的神经调节。在LPS诱导的炎症模型中进行U/S神经调节的时间轴(详见方法和补充图1-6;刺激参数为1.1 MHz、136.36 S脉冲长度和0.5 ms脉冲重复周期)。b用于定位U/S刺激的脾脏U/S图像示例(脾脏的白色箭头轮廓;U/S刺激的绿色箭头目标点)。ce脾脏中CAP信号分子的浓度,包括去甲肾上腺素(c),乙酰胆碱(d),和TNF(e)显示为未出生的动物,假对照组(LPS,-U/S)和U/S刺激(0.03–1.72 MPa)。f相同条件下的全血TNF浓度(e). 星号用双面标记统计显著性t-试验组与仅限LPS对照组(使用p-值阈值*p < 0.05**p < 0.01***p < 0.001)。n = 5对于本图中的所有实验,除了所有LPS– (U/S)对照组n = 7
图3
图3
脾U/S神经调节的持续效应。从与图2c-e相同的样本中测得的脾脏IL-1α浓度。n除LPS–(U/S)对照组外,所有实验条件下 = 5n = 7。b研究时间表和数据设计用于在反应时间为1–3小时(即治疗后采集样本的时间)后测量脾脏TNF浓度。n每种实验条件下 = 4。c激活/磷酸化激酶的标准化浓度(与LPS对照组相比)有或无U/S刺激压力,从0.03到1.72 MPa。n每种实验条件下 = 4。dLPS预处理后1h至1h(LPS/LPS)保护性注射至5h。n = 5。星号用双面标记统计显著性t-试验组与仅限LPS对照组(使用p-值阈值*p < 0.05**p < 0.01***p < 0.001)。本图中的所有实验均采用与图2相同的US设置(0.83 MPa)
图4
图4
脾U/S刺激通过CAP抑制内毒素血症时全身TNF水平。在假对照组(LPS、-U/S)和U/S刺激小鼠(0.83 MPa超声波设置)中,显示了C57black/6小鼠、裸鼠和,CD4聊天敲除小鼠和α7nAChR敲除小鼠。b显示假对照组(LPS,-U/S)和U/S刺激小鼠(0.83 MPa)的血清TNF浓度,盐水注射对照组和利血平处理/去神经(详见方法)小鼠的超声设置。本图中的所有实验均采用与图2和图3相同的U/S设置(0.83 MPa)
图5
图5
脾U/S刺激与传统宫颈VNS的比较。显示了超声刺激(左;0.83 MPa刺激)和植入VNS(详见方法)治疗动物的脾脏TNF相对浓度(浓度显示为相对于LPS处理的假刺激对照组的百分比变化)。每张图左边的第一条显示了超声和VNS对LPS诱导的炎症的抑制作用,而不添加任何阻滞剂或抑制剂。其余的条显示预注射抑制剂PP2(4-氨基-5-(4-氯苯基)-7-(二甲基乙基)吡唑[3,4-d]嘧啶,部分选择性Src激酶)、LY294002(PI3激酶选择性)和PD98059(MEK1-和MEK2选择性MAPK抑制剂)的效果。n每种实验条件下 = 4。b数据显示α-银环蛇毒素(BTX)或手术(颈部)迷走神经切断术对超声刺激后脾脏(左)去甲肾上腺素(NE)和(右)TNF浓度的影响。n每种实验条件下 = 4。c比较VNS(不同强度和频率)与脾脏超声刺激(0.83 MPa)对心率影响的数据(见方法)。d数据显示脾U/S刺激与肝U/S刺激相比,调节TNF反应的特异性,但在不同的脾刺激部位(即脾门、上、下极)显示出相似的TNF反应。n每种实验条件下 = 3。e数据证实了VNS对减轻LPS诱导的高血糖有副作用,并且在使用脾U/S刺激时没有这种副作用。对于非刺激对照组(蓝色圆圈)、脾U/S刺激(紫色三角形)或颈部VNS(浅蓝色方块),显示了5、15、30和60分钟注射前的相对血糖浓度。n每种实验条件下 = 12。该图中的所有实验都使用与图3和图4相同的U/S参数来执行
图6
图6
肝脏U/S刺激影响葡萄糖调节的途径。肝脏的二维超声图像,用于将U/S刺激聚焦到目标位置(绿色箭头;白色箭头表示肝脏轮廓)。bU/S刺激肝脏对LPS诱导的高血糖的影响。与注射前浓度相比,在5、15、30和60分钟时显示相对血糖浓度。数据显示U/S刺激肝门(红色方块)后,LPS诱导的高血糖逆转,但远端叶(紫色三角形)没有逆转,与单纯LPS(蓝圈)或未经LPS刺激(浅蓝色钻石)的样本相比c与肝脏和下丘脑代谢相关分子的相对浓度与no/S相比。下丘脑中的去甲肾上腺素(NE)、蛋白激酶B(pAkt)、胰岛素受体底物1(IRS-1)和神经肽Y(NPY)对U/S刺激有显著反应。星号用双面标记统计显著性t-试验组与仅限LPS对照组(使用p-值阈值*p < 0.05**p < 0.01***p < 0.001)。n每种实验条件下 = 12。本图中的所有实验均使用与图3-5相同的U/S参数进行
图7
图7
肝U/S刺激反应相关神经通路的组织化学和DfMRI分析。cFOS免疫组化图像显示(顶部)未受刺激的对照组和(底部)U/S刺激的动物中激活神经元的数量。图像被分割在室旁核(黄色;PVN)、背内侧核(绿色;DMN)、腹内侧核(红色;VMN)、弓状核(深蓝色;弧形)和下丘脑外侧(紫色;LH)。比例尺 = 300微米。b示例:激活图和T1 SPGR容积之间的MRI叠加图(顶部;详情见方法)和T1 SPGR容积上的大脑图谱叠加图(底部;更多详情见方法、补充图13和14以及补充表2)。顶部图像中的蓝色表示在U/S后ADC发生显著变化的区域。底部图像中的每种颜色代表图谱中解剖上不同的大脑区域;主要区域显示ADC降低(顶部图像;红色箭头),与底部图像中的左(棕色)和右(浅绿色)PVN对齐(红色箭头)。c数据显示在美国刺激的动物中表达cfo细胞数量的百分比变化(n与假对照组相比(n在每个分割的下丘脑区域(PVN、DMN、VMN、ARC和LH),图像()代表一组假对刺激配对动物。d T-来自PVN ROI内相应像素比较的测试值(详见方法),治疗前和治疗后ADC图显示,U/S刺激后测试的6只动物的ADC值增加(与对照组相比),图像来自(b)来自一个动物样本的结果。本图中的所有实验均使用与图3-6相同的U/S参数进行,但DfMRI实验除外,其中需要一个与MR兼容的超声换能器。兼容超声换能器的声学频率为1.47兆赫。框内的条带显示第二个四分位数,而胡须代表所有数据的最小值和最大值

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