Systems Genetics of Hepatic Metabolome Reveals Octopamine as a Target for Non-Alcoholic Fatty Liver Disease Treatment

doi:10.1038/s41598-019-40153-0

.2019年3月6日；9(1):3656.

doi:10.1038/s41598-019-40153-0。

肝脏代谢组的系统遗传学揭示章鱼胺是非酒精性脂肪肝治疗的靶点

附属公司

¹索邦大学，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，INSERM UMR_S 1138，Cordeliers研究中心，75006，法国巴黎。
²计算与系统医学，英国伦敦帝国理工学院医学院外科和癌症系，SW7 2AZ，伦敦。
^三谢菲尔德大学健康与相关研究学院，地址：英国谢菲尔德S10 2TA，30 Regent Court。
⁴英国WC1N 1EH伦敦吉尔福德街30号伦敦大学学院儿童健康研究所遗传学和基因组医学。
⁵英国牛津大学威康人类遗传学信托中心，牛津，牛津郡，OX3 7BN。
⁶Genomics Plc，英国牛津郡帕克恩德街查尔斯王宫，OX1 1JD。
⁷伯明翰大学医学院计算生物学中心，英国伯明翰B15 2TT。
⁸澳大利亚国家物候中心，默多克大学，珀斯，WA6150，澳大利亚。
⁹英国NE2 4HH泰恩河畔纽卡斯尔Framlington Place医学院医学院。
¹⁰阿德莱德大学健康与医学院，阿德莱德南澳大利亚州阿德莱特，5005。
¹¹CNAG-CRG，西班牙巴塞罗那Baldiri Reixac 4，08028，巴塞罗那科学技术研究所（BIST）基因组调控中心。
¹²加拿大魁北克省蒙特利尔市彭菲尔德大道740号麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心，邮编H3A 0G1。
¹³索邦大学，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，INSERM UMR_S 1138，Cordeliers研究中心，75006，法国巴黎。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁴计算与系统医学，英国伦敦帝国理工学院医学院外科和癌症系，SW7 2AZ，伦敦。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁵英国牛津大学威康人类遗传学信托中心，牛津，牛津郡，OX3 7BN。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁶加拿大魁北克省蒙特利尔市彭菲尔德大道740号麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心，邮编H3A 0G1。dominique.gauguier@inserm.fr。

PMID： 30842494
预防性维修识别码： PMC6403227型
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肝代谢组的系统遗传学揭示八多巴胺是非酒精性脂肪性肝病治疗的靶点

弗朗索瓦·布里亚尔等。科学代表. 2019.

.2019年3月6日；9(1):3656.

doi:10.1038/s41598-019-40153-0。

附属公司

¹索邦大学，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，INSERM UMR_S 1138，Cordeliers研究中心，75006，法国巴黎。
²计算与系统医学，英国伦敦帝国理工学院医学院外科和癌症系，SW7 2AZ，伦敦。
^三谢菲尔德大学健康与相关研究学院，地址：英国谢菲尔德S10 2TA，30 Regent Court。
⁴英国WC1N 1EH伦敦吉尔福德街30号伦敦大学学院儿童健康研究所遗传学和基因组医学。
⁵英国牛津大学威康人类遗传学信托中心，牛津，牛津郡，OX3 7BN。
⁶Genomics Plc，英国牛津大学查尔斯王宫，Park End Street，OX1 1JD。
⁷伯明翰大学医学院计算生物学中心，英国伯明翰B15 2TT。
⁸澳大利亚国家物候中心，默多克大学，珀斯，WA6150，澳大利亚。
⁹英国NE2 4HH泰恩河畔纽卡斯尔Framlington Place医学院医学院。
¹⁰阿德莱德大学健康与医学院，阿德莱德南澳大利亚州阿德莱特，5005。
¹¹CNAG-CRG，西班牙巴塞罗那Baldiri Reixac 4，08028，巴塞罗那科学技术研究所（BIST）基因组调控中心。
¹²加拿大魁北克省蒙特利尔市彭菲尔德大道740号麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心，邮编H3A 0G1。
¹³索邦大学，巴黎笛卡尔大学，巴黎迪德罗大学，INSERM UMR_S 1138，Cordeliers研究中心，75006，法国巴黎。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁴计算与系统医学，英国伦敦帝国理工学院医学院外科和癌症系，SW7 2AZ，伦敦。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁵英国牛津大学威康人类遗传学信托中心，牛津，牛津郡，OX3 7BN。dominique.gauguier@inserm.fr。
¹⁶加拿大魁北克省蒙特利尔市彭菲尔德大道740号麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心，邮编H3A 0G1。dominique.gauguier@inserm.fr。

PMID： 30842494
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摘要

非酒精性脂肪肝（NAFLD）通常与肥胖和2型糖尿病相关。为了解开这些病症之间的病因学关系，并确定NAFLD过程中涉及的遗传决定的代谢物，我们绘制了¹小鼠F2杂交后代中的H核磁共振代谢组学和疾病相关表型，该杂交后代来自对这些疾病表现出耐药性（BALB/c）和敏感性增加（129S6）的菌株。基于单核苷酸多态性（SNP）基因型的数量性状位点（QTL）分析确定了喂食对照组或高脂肪饮食（HFD）的F2小鼠的饮食反应性QTL。在喂食HFD的F2小鼠中，我们在18号染色体上定位了一个QTL，该QTL调节肝脏微泡和大泡脂肪变性和炎症，与葡萄糖耐量和肥胖无关，与4号染色体相关。肝脏代谢组分析数据的连锁分析确定了八多巴胺的QTL，该QTL与交叉中的肝脏组织病理学QTL共定位。这两个QTL之间的功能关系在用八多巴胺长期治疗的小鼠体内得到了验证，显示出肝脏组织病理学和代谢益处的降低，强调了其作为脂肪肝的机制生物标记物的作用，具有潜在的治疗应用。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
肝组织病理学的全基因组连锁图谱确定了小鼠18号染色体上NAFLD的QTL。显示了大水泡病变等级的连锁图谱数据和等位基因效应(A类,天)微泡病变(B类,E类)和炎症(C类,F类)在高脂肪饮食（HFD）中喂养F2小鼠。LOD分数是根据基因组的地图距离（厘摩根）绘制的(A类——C类)在18号染色体上(天——F类). 水平红线表示具有统计学意义的LOD阈值（P = 0.001). 标记位点rs13483370在18号染色体上的基因型对大囊性脂肪变性相关性的影响(**G公司**)、微泡脂肪变性(**H（H）**)和炎症(我)通过根据129S6或BALB/c等位基因纯合型或位点杂合型计算的表型平均值（±SD）来说明。喂食HFD的F2小鼠BALB/c标记位点rs13483370纯合子的肝脏组织病理学典型示例(J型)或129S6(**K（K）**,**L（左）**)显示等位基因（放大倍数x50）。

图2
高脂饮食129S6xBALB/c F2小鼠肝脏甘油三酯含量的遗传分析。测定了喂食控制性碳水化合物饮食（CHD）或高脂肪饮食（HFD）的BALB/c和129S6小鼠以及喂食HFD的129S6xBALB/cF2小鼠的肝甘油三酯浓度(A类). F2小鼠肝甘油三酯的分布显示交叉中表型的强烈变异性(B类). 实心黑线表示F2队列中的表型平均值，绿色和红色箭头分别表示129S6和BALB/c小鼠相应表型的平均值。对喂食HFD的129S6xBLAB/c F2小鼠的肝甘油三酯进行全基因组扫描，确定了染色体4和18上具有边际意义的数量性状位点(C类). LOD分数根据地图距离（厘摩根）绘制。根据129S6或BALB/c等位基因型纯合子或位点杂合子计算的表型平均值（±SEM）说明了标记位点rs3702881（第4染色体）和rs13483370（第18染色体）的基因型对与肝甘油三酯连锁的最有力证据的影响*P（P） = 129S6喂养的HFD或CHD之间的0.001差异具有统计学意义；^$P（P） = 0.006脂肪喂养的129S6和脂肪喂养的BALB/c之间存在统计差异。

图3
体重和肥胖指数的全基因组连锁图谱确定了与NAFLD无关的饮食特异性遗传控制。连接至体重(A类)和肥胖指数(B类)（129S6xBALB/c）F2小鼠喂食对照饮食（CHD）（黑线）或高脂肪饮食（HFD）（红线）。LOD分数根据地图距离（厘摩根）绘制。水平线(A类,B类)表示具有统计学意义的LOD阈值（P = 0.001). 喂食CHD小鼠第6和11染色体上的两个QTL解释了BW（10.4–10.7%）和AI（8.8–12.3%）的高比例表型变异。在HFD喂养的F2小鼠中，与体重相关的QTL解释了杂交中体重表型变异的13.1–13.7%。根据129S6绿色）或BALB/c等位基因纯合子（红色）或杂合子（橙色）基因型计算的表型平均值（±SEM）说明了在表现出最强连锁证据的标记处基因型的表型效应(C类——F类). 在喂食CHD的小鼠中，BALB/c等位基因与6号染色体上的BW和AI增加以及11号染色体上BW和Al减少相关(C类,天)，表明129S6和BALB/c等位基因在这些位点上的平衡效应，以将这些表型保持在与亲本菌株中观察到的相似的范围内。相反，在HFD喂养的小鼠中，控制BW（3号和4号染色体）和AI（4号染色体）的QTL上的129S6等位基因与BW和AI的增加系统相关(E类,F类).

图4
代谢组特征的全基因组连锁图谱确定了与NAFLD共同调节的代谢物。肝代谢组特征的连锁图谱数据和等位基因效应显示为7.34185 喂食F2小鼠的高脂肪饮食（HFD）中的ppm。根据地图距离绘制LOD分数（厘摩根）(A类). 直线表示具有统计学意义的LOD阈值（P = 0.001). 标记位点基因型对18号染色体的影响显示出与代谢组特征7.34185关联的最强证据 ppm表示为根据129S6或BALB/c等位基因纯合或位点杂合的基因型计算的表型平均值（±SD）(B类).¹代表性样品的核磁共振氢谱图显示7.30至7.35之间的峰型 ppm暗示八多巴胺(C类).

图5
肥胖小鼠长期服用八多巴胺可提高葡萄糖耐量并降低肝脏甘油三酯。为期6周的八多巴胺（0.125）给药的效果 mg/kg/天）或盐水体内对喂食高脂肪食物的小鼠进行体重测试(A类)，器官重量(B类)，葡萄糖稳态(C类,天)，葡萄糖刺激胰岛素分泌(E类)和肝脏组织病理学(F类——**H（H）**). AUC计算为IPGTT期间血糖值的总和。肝脏切片用苏木精和伊红染色(F类)或BODIPY(**G公司**)量化脂肪酸储存量(**H（H）**). 测定血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）(我)和表达*Pnpla2型*和*热释光*通过定量PCR分析八多巴胺处理小鼠和盐水处理对照小鼠的肝脏(J型). 所有测量值均来自每组10只小鼠。数据采用非配对Mann-Whitney检验进行分析。结果就是手段 ± 扫描电镜*P < 0.05; **P（P） < 0.01; ****P（P） < 0.0001，与盐水处理小鼠显著不同。免疫反应性胰岛素；Ctl，对照；Oc，章鱼胺。

图6
喂食用八多巴胺长期治疗的129S6小鼠的高脂饮食中肝纤维化和炎症的分析。用红苦味酸染色或用一抗αSMA孵育的肝脏切片数据用于量化纤维化(A类)和炎症(C类)分别是。每个生物复制代表每只动物一张载玻片，装有至少3个组织切片，代表3个技术复制，其平均值和方差表示为每个生物复制的结果。纤维化相关基因的表达(*第1列*,*第3列*) (B类)或炎症(*伊尔6*,*Il10号机组*,*TNF公司*α) (天)通过定量PCR分析八多巴胺处理小鼠和生理盐水处理对照小鼠的肝脏。

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1. Cohen JC、Horton JD、Hobbs HH。人类脂肪肝：旧问题和新见解。科学。2011;332:1519–1523. doi:10.1126/science.1204265。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Adams LA、Anstee QM、Tilg H、Targher G.非酒精性脂肪肝及其与心血管疾病和其他肝外疾病的关系。内脏。2017;66:1138–1153. doi:10.1136/gutjnl-2017-313884。-内政部-公共医学
1. （EASL）、E.A.f.t.S.o.t.L.、（EASD）、E.A.f.t.S.o.D.和（EASO）、E.A.f.t.S.o.o.EASL-EASD-EASO非酒精性脂肪性肝病管理临床实践指南。《国际肝病杂志》64，1388–1402，10.1016/J.jep.2015.11.004（2016）。-公共医学
1. Fearnside JF等。近交系小鼠适应高脂肪饮食的系统发育代谢组学模式。普洛斯一号。2008;3:e1668。doi:10.1371/journal.pone.0001668。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
1. Dumas ME等。代谢谱揭示了肠道微生物群对胰岛素抵抗小鼠脂肪肝表型的贡献。美国国家科学院院刊2006；103:12511–12516. doi:10.1073/pnas.0601056103。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[2] Cohen JC、Horton JD、Hobbs HH。人类脂肪肝：旧问题和新见解。科学。2011;332:1519–1523. doi:10.1126/science.1204265。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Adams LA、Anstee QM、Tilg H、Targher G.非酒精性脂肪肝及其与心血管疾病和其他肝外疾病的关系。内脏。2017;66:1138–1153. doi:10.1136/gutjnl-2017-313884。-内政部-公共医学

[5] （EASL）、E.A.f.t.S.o.t.L.、（EASD）、E.A.f.t.S.o.D.和（EASO）、E.A.f.t.S.o.o.EASL-EASD-EASO非酒精性脂肪性肝病管理临床实践指南。《国际肝病杂志》64，1388–1402，10.1016/J.jep.2015.11.004（2016）。-公共医学

[6] （EASL）、E.A.f.t.S.o.t.L.、（EASD）、E.A.f.t.S.o.D.和（EASO）、E.A.f.t.S.o.o.EASL-EASD-EASO非酒精性脂肪性肝病管理临床实践指南。《国际肝病杂志》64，1388–1402，10.1016/J.jep.2015.11.004（2016）。-公共医学

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[9] Dumas ME等。代谢谱揭示了肠道微生物群对胰岛素抵抗小鼠脂肪肝表型的贡献。美国国家科学院院刊2006；103:12511–12516. doi:10.1073/pnas.0601056103。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Dumas ME等。代谢谱揭示了肠道微生物群对胰岛素抵抗小鼠脂肪肝表型的贡献。美国国家科学院院刊2006；103:12511–12516. doi:10.1073/pnas.0601056103。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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