Endothelial Progenitor Cells as Pathogenetic and Diagnostic Factors, and Potential Targets for GLP-1 in Combination with Metabolic Syndrome and Chronic Obstructive Pulmonary Disease

doi:10.3390/ijms20051105

.2019年3月4日；20(5):1105.

doi:10.3390/ijms20051105。

内皮祖细胞作为致病和诊断因子以及GLP-1与代谢综合征和慢性阻塞性肺病的潜在靶点

附属公司

¹再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。eskurihin@inbox.ru。
²再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。ovpershina@gmail.com。
^三俄罗斯科学院托木斯克国家研究医学中心Goldberg ED药理学和再生医学研究所再生药理学实验室，俄罗斯托木斯克634028。angelinapakhomova2011@gmail.com。
⁴再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。artifexpan@gmail.com。
⁵再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。vakrupin88@gmail.com。
⁶再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。nejela@mail.ru。
⁷西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。vaizova@mail.ru。
⁸西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。Katapylca@yandex.ru。
⁹西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。mashazyk@gmail.com。
¹⁰西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。vskurikhina@mail.ru。
¹¹德国斯塔夫罗波尔355035 Witten/Herdecke大学健康学院牙周病学系。prof_wolf.grimm@yahoo.de。
¹²再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。amdygay@gmail.com。

PMID： 30836679
预防性维修识别码： PMC6429267型
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内皮祖细胞作为致病和诊断因子以及GLP-1与代谢综合征和慢性阻塞性肺病的潜在靶点

叶甫根尼·热尔曼诺维奇-斯库里钦等。国际分子科学杂志. 2019.

.2019年3月4日；20(5):1105.

doi:10.3390/ijms20051105。

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¹再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。eskurihin@inbox.ru。
²再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。ovpershina@gmail.com。
^三再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。angelinapakhomeva2011@gmail.com。
⁴再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。artifexpan@gmail.com。
⁵再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。vakrupin88@gmail.com。
⁶再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。nejela@mail.ru。
⁷西伯利亚国立医科大学，俄罗斯托木斯克634050。vaizova@mail.ru。
⁸西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。Katapylca@yandex.ru。
⁹西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。mashazyk@gmail.com。
¹⁰西伯利亚国立医科大学，托木斯克634050，俄罗斯。vskurikhina@mail.ru。
¹¹德国斯塔夫罗波尔355035 Witten/Herdecke大学健康学院牙周病学系。prof_wolf.grimm@yahoo.de。
¹²再生药理学实验室，戈德堡ED药理学和再生医学研究所，俄罗斯科学院托木斯克国家研究医疗中心，托木斯克634028，俄罗斯。amdygay@gmail.com。

PMID： 30836679
预防性维修识别码： PMC6429267型
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摘要

在临床实践中，有些患者同时患有代谢综合征（MS）和慢性阻塞性肺病（COPD）。MS和COPD之间的病理机制尚不清楚。目前尚不清楚MS（可能的肥胖）是否对COPD的进展有重大影响。这使得诊断为MS和COPD的患者的有效治疗方法的开发变得复杂。实验在雌性C57BL/6小鼠上进行。引入谷氨酸钠和香烟烟雾提取物模拟脂质紊乱和肺气肿的联合病理学。评估了胰高血糖素样肽1（GLP-1）和GLP-1在体内外对内皮祖细胞（EPC）的生物学效应。本研究采用组织学、免疫组织化学方法、生化方法、细胞计数分析等标记EPC的方法。CD31⁺ 通过流式细胞术和Cytation™3对每个孔进行图像处理来产生内皮细胞的体外评估。GLP-1减少肺气肿面积并增加CD31的数量⁺ 在血脂异常和香烟烟雾提取物对肺泡组织损伤的条件下，小鼠肺中的内皮细胞。GLP-1的再生作用是由炎症减少引起的，对脂质代谢和葡萄糖代谢有积极影响。EPC被认为是MS和COPD合并内皮功能障碍的致病和诊断标志物。基于GLP-1，建议研发一种药物来刺激MS和COPD中受损内皮细胞的再生。

关键词：慢性阻塞性肺疾病；内皮祖细胞；胰高血糖素样肽1；代谢综合征；肥胖。

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利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
肥胖（实验第124天）和肥胖+CSE（实验第188天）雌性C57BL/6小鼠血液中的脂质剖面测量：血清中的甘油三酯水平(A类); 低密度脂蛋白水平(B类); 高密度脂蛋白水平(C类)*-与对照组相比差异的显著性(第页< 0.05); ■—与肥胖+CSE组相比差异的显著性(第页< 0.05).

图2
雌性C57BL/6小鼠血糖水平与肥胖和肺气肿的关系(A类). 口服葡萄糖耐量试验(B类)和曲线下面积（AUC）(C类)在实验的第186天*-与对照组比较差异的显著性(第页< 0.05); ■—与肥胖+CSE组相比差异的显著性(第页< 0.05).

图3
雌性C57BL/6小鼠左肺切片（上、中、下肺野）的显微照片(n个= 6). 组织用苏木精-伊红染色（实验第188天）。(A类)对照组；(B类)肥胖；(C类)CSE；(D类)肥胖+CSE；(E类)肥胖+CSE+GLP-1；(F类)肺气肿的面积扩大了所有组小鼠的肺组织*第页与对照组相比差异显著性<0.05，■第页与肥胖+CSE组相比，差异显著性<0.05。

图4
特异性细胞标记物的免疫组织化学染色：雌性C57BL/6小鼠肺部的CD31、α1-抗胰蛋白酶（A1AT）、胰岛素、泛细胞角蛋白（AE1/AE3）（棕色染色）。(A类)对照组；(B类)企业社会责任；(C类)肥胖+CSE；(D类)肥胖+CSE+GLP-1。(E类)所有组中表达特定抗原的细胞的相对含量*第页与对照组相比差异显著性<0.05，■第页与肥胖+CSE组相比，差异显著性<0.05。

图5
内皮细胞群CD31的特征⁺CD34型⁺CD146型⁺，CD45⁻CD31型⁺CD34型⁺，CD45⁻CD117号⁺CD309型⁺在实验第188天从雌性C57BL/6小鼠的血液、骨髓和肺中分离出来。用CD45、CD31、CD34、CD146、CD117、CD309小鼠抗体流式细胞术分析细胞。点图代表了三个独立实验的平均值。(A类,B类)IgG2a（PerCP）、IgG2a（FITC）和IgG2b（APC）的同型对照。(C类,D类)CD45（PerCP）、CD34（FITC）和CD31（APC）表达的表型建立和定性分析。(E类)IgG2a的同型对照（PerCP-Cy5.5）。(F类,**G公司**)CD34（FITC）、CD31（APC）和CD146（PerCP-Cy5.5）表达的表型建立和定性分析。(**H（H）**)IgG2b（PE-Cy7）和IgG2 b（APC）的同型对照。(我)CD45（PerCP）、CD117（PE-Cy7）和CD309（APC）表达的表型设置和定性分析。(J型,**L（左）**)血管生成祖细胞（CD45）的含量⁻CD117号⁺CD309型⁺)在肺部(J型)和骨髓(**L（左）**)对照组小鼠、接触CSE的肥胖小鼠、接触到CSE并接受GLP-1的肥胖小鼠。(**K（K）**)CD31内皮细胞含量⁺CD34型⁺CD146型⁺从对照小鼠、接触CSE的肥胖小鼠、接触到CSE并接受GLP-1的肥胖小鼠的血液、骨髓和肺中分离的表型。(**M（M）**)表型为CD45的内皮细胞含量⁻CD31型⁺CD34型⁺从对照小鼠、暴露于CSE的肥胖小鼠、暴露于CSE并接受GLP-1的肥胖小鼠的血液、骨髓和肺中分离*-与对照组相比差异的显著性(第页< 0.05); ■—与肥胖+CSE组相比差异的显著性(第页< 0.05).

图6
CD11b的含量⁺和F4/80⁺单核细胞和CD3⁺对照小鼠、暴露于CSE的肥胖小鼠、暴露于CSE并接受GLP-1的肥胖小鼠血液中的T淋巴细胞*-与对照组相比差异的显著性(第页< 0.05); ■—与肥胖+CSE组相比差异的显著性(第页< 0.05).

图7
GLP-1对CD31的治疗作用⁺从雌性C57BL/6小鼠肺部分离的内皮细胞。(A类)CD31的计数⁺实验第188天雌性C57BL/6小鼠肺部出现凋亡细胞*-与对照组相比差异的显著性(第页< 0.05); ■—与肥胖+CSE组相比差异的显著性(第页< 0.05). (B类——D类)CD31型⁺肺内皮细胞预培养5天，用或不用GLP-1（10-7M）孵育24小时，然后用Hoechst，CD34 FITC标记(B类)、CFSE(C类)、附件五和7-AAD(D类)在荧光显微镜分析之前。(B类)CD34水平⁺培养后的细胞(C类)培养后CFSE活性(D类)培养后细胞凋亡的计数。所有数据均表示为平均值±SD，*-与无GLP-1的对照组相比差异的显著性(第页< 0.05). (E类)CD31的20×图像⁺细胞染色：Hoechst（蓝色）以识别细胞核；膜联蛋白V（绿色）；7-AAD（红色）；（Hoechst+Annexin V+7-AAD）使用所有三种颜色合成图像。通过在绿色和红色通道中计数的细胞与使用蓝色（DAPI）通道计数的总细胞的比率来确定细胞凋亡的百分比。所有比例尺均为100µm。

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1. Matsushita K.、Dzau V.J.《肥胖症中的间充质干细胞：转化应用的见解》。投资实验室。2017;97:1158–1166. doi:10.1038/lipinvest.2017.42。-内政部-公共医学
1. 国际糖尿病联合会，2017年。[（于2019年1月22日查阅）]；在线可用：https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-alas/134-i。。。.
1. Grundy S.M.代谢综合征大流行。动脉硬化。血栓。瓦斯克。生物学2008；28:629–636. doi:10.1161/ATVBAHA.107.151092。-内政部-公共医学
1. Díez-Manglano J.、Barquero-Romero J.、Almagro P.、Cabrera F.J.、López García F.、Montero L.、Soriano J.B.，慢性阻塞性肺病工作组。西班牙内科学会患有和不患有代谢综合征的COPD患者：临床和功能差异。实习生。《急诊医学》2014；9:419–425. doi:10.1007/s11739-013-0945-7。-内政部-公共医学
1. Eckel R.H.、Kahn S.E.、Ferrannini E.、Goldfine A.B.、Nathan D.M.、Schwartz M.W.、Smith R.J.、Smiths S.R.肥胖和2型糖尿病：什么可以统一，什么需要个性化？糖尿病护理。2011;34:1424–1430. doi:10.2337/dc11-0447。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] 国际糖尿病联合会，2017年。[（于2019年1月22日查阅）]；在线可用：https://www.idf.org/e-library/epidemiology-research/diabetes-alas/134-i。。。.

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[9] Eckel R.H.、Kahn S.E.、Ferrannini E.、Goldfine A.B.、Nathan D.M.、Schwartz M.W.、Smith R.J.、Smiths S.R.肥胖和2型糖尿病：什么可以统一，什么需要个性化？糖尿病护理。2011;34:1424–1430. doi:10.2337/dc11-0447。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Eckel R.H.、Kahn S.E.、Ferrannini E.、Goldfine A.B.、Nathan D.M.、Schwartz M.W.、Smith R.J.、Smiths S.R.肥胖和2型糖尿病：什么可以统一，什么需要个性化？糖尿病护理。2011;34:1424–1430. doi:10.2337/dc11-0447。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

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