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.2019年3月4日；2（2）：e201800252。
doi:10.26508/lsa.201800252。 2019年4月印刷。

预测婴儿FASD结局的母体循环miRNAs影响胎盘成熟

亚历山大·曾荫权 1, 阿曼达·H·马恩克 1, 艾伦·B·威尔斯 2 三, 尼哈尔·A·塞勒姆 1, 安德烈亚·艾伦 4, 维多利亚·Hj·罗伯茨 5, 纳塔利·纽曼 6, 尼科尔·阿尔·沃尔特 6, 克里斯托弗·德克伦克 6, 凯萨琳·A·格兰特 6, 丽莎·K·阿基森 7, 凯伦·莫里茨 7, 克里斯蒂娜·德·钱伯斯 8 三, 拉杰什·米兰达 9； 胎儿酒精谱系障碍合作倡议
附属公司

预测婴儿FASD结局的母体循环miRNAs影响胎盘成熟

亚历山大·曾荫权等。 生命科学联盟. .

摘要

与其他妊娠并发症一样，产前酒精暴露（PAE）会导致胎盘功能不全和胎儿生长受限，尽管相关的因果机制尚不清楚。我们之前发现了11种妊娠期升高的母体循环miRNAs(丙烯酸羟乙酯miRNAs）预测PAE后婴儿生长缺陷。在这里，我们调查了这些丙烯酸羟乙酯miRNAs通过抑制滋养层上皮-间充质转化（EMT）（胎盘发育的关键途径），促进PAE的病理学。我们现在首次报道PAE抑制啮齿动物和灵长类动物胎盘前EMT通路成员的表达，并且丙烯酸羟乙酯miRNAs共同而非单独介导胎盘EMT抑制。丙烯酸羟乙酯在培养的滋养层细胞中，miRNAs共同而非单独抑制细胞增殖和EMT途径，同时诱导细胞应激，以及滋养层细胞合胞化后异常内分泌成熟。此外，单次血管内注射丙烯酸羟乙酯miRNAs对怀孕小鼠的作用是降低胎盘和胎儿的生长，并抑制胎盘中pro-EMT转录物的表达。我们的数据表明丙烯酸羟乙酯miRNAs共同干扰胎盘的发育，导致PAE的病理改变，也可能导致胎儿生长受限的其他原因。

PubMed免责声明

利益冲突声明

提交人声明他们没有利益冲突。

数字

图1。
图1。。丙烯酸羟乙酯miRNAs在胎盘中富集并与妊娠病理相关。
（A）关于数量的维恩图丙烯酸羟乙酯据报道，miRNAs与不同的妊娠病理相关。插入的彩色圆圈表示与这些miRNAs相关的相应性别和胎龄调整生长参数。在接受调查的22项研究中，有11项（50%）对miRNA表达进行了无偏见的筛选。（B、C）成熟热图丙烯酸羟乙酯miRNA表达（B）和pri-HEa公司通过对公开可用的RNA测序数据进行二次分析，得出不同组织间的miRNA表达（C）。图例描述了以行为中心的Z分数。
图2。
图2。。HEa公司miRNAs介导PAE对小鼠和猕猴胎盘EMT通路成员的影响。
（A）GD14小鼠胎盘组织学图像。用红色圈出的是迷宫区，蓝色是交界区，黑色是蜕膜区，刻度条（绿色）划分为200μm。插图是迷宫区的高倍图像，刻度条（绿色）划分为50μm。（B）对照组和PAE小鼠（n=29个样本）胎盘不同区域核心EMT通路成员基因表达的MANOVA。（C）小鼠胎盘迷路区核心EMT通路成员基因表达（基本模型）之前和之后的MANCOVA丙烯酸羟乙酯miRNAs（n=29个样本）。（D）GD135猕猴胎盘主（左）叶和次（右）叶的大体解剖照片。用红色勾勒出的是来自第二叶的单个子叶。插图是典型子叶的全厚苏木精和伊红染色组织切片，胎膜轮廓为黑色，绒毛组织轮廓为红色，蜕膜轮廓为蓝色。标尺为3厘米，比例尺（黑色）为2毫米。（E）PAE和对照猕猴胎盘子叶中核心EMT通路成员基因表达的MANCOVA，解释了丙烯酸羟乙酯miRNAs统称（n=23个样本）。（F）猕猴胎盘中核心EMT通路成员基因表达的MANCOVA丙烯酸羟乙酯单个miRNA（n=23个样本）。
图3。
图3 PAE干扰小鼠和猕猴胎盘中的EMT通路。
（A–E）的表达式CDH1型（A） ，VIM公司（B） ，SNAI1公司（C） ，扭转（D） 、和SNAI2公司（E） PAE和对照小鼠的胎盘迷路区（每组5-12个样本）。（F）PAE小鼠和对照小鼠迷路区E-Cadherin表达的密度定量，以及E-Cadhein表达和总蛋白表达的代表性印迹（右侧，每组5-12个样本）。（G–J）的表达式CDH1型（G） ，VIM公司（H） ，SNAI2公司（一） 、和扭转（J） PAE和对照猕猴胎盘子叶中的转录物（每组n=3-5个样本）。结果表示为平均值±SEM，LDR=分子量阶梯；方差分析：PAE的显著主效应(ƐP（P）< 0.05,ƐƐƐP（P）<0.001），显著的交互作用（性别按PAE[†P（P）< 0.05]). 对于事后分析，***P（P）<0.001，Tukey's HSD。
图S1。
图S1.PAE不会损害小鼠胎盘结合区和蜕膜区的EMT。
（A、B）对照组和PAE GD14小鼠结合区和（B）蜕膜区E-cadherin蛋白水平的密度定量。结果表示为平均值±SEM，n=每组5-12个样本。
图S2。
图S2小鼠、大鼠和猕猴的PAE范式。
（A）小鼠饮酒时间线。（B）大鼠饮酒时间表。（C）猕猴饮酒时间表。
图S3。
图S3..PAE和大鼠胎盘中核心EMT转录物的表达。
（A–E）的表达式CDH1型（A） ，SNAI1公司（B） ，VIM公司（C） ，SNAI2公司（D） 、和扭转（E） PAE和对照大鼠胎盘迷路区。结果表示为平均值±SEM，n=8个样本/组；方差分析：PAE的显著主效应(#P（P）< 0.05).
图4。
图4。。丙烯酸羟乙酯miRNA干扰BeWO细胞滋养层中的EMT通路。
（A）胎盘锚定绒毛和蜕膜的示意图，方框区域表示细胞滋养层。（B–F）的表达式CDH1型（B） ，VIM公司（C） ，扭转（D） 、和SNAI1公司（E） BeWO细胞滋养层细胞E-Cadherin蛋白水平（F）的转录和密度定量丙烯酸羟乙酯miRNA或控制miRNA过度表达，同时或不同时暴露320 mg/dl乙醇。（G–K）的表达式CDH1型（G） ，VIM公司（H） ，扭转（一） 、和SNAI1公司BeWO细胞滋养层细胞E-Cadherin蛋白水平的转录物（J）和密度定量丙烯酸羟乙酯miRNAs或控制发夹抑制剂转染伴或不伴320 mg/dl乙醇暴露。结果表示为平均值±SEM，LDR=分子量阶梯，n=10个样品/组；方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA转染(####P（P）<0.0001），交互作用显著(丙烯酸羟乙酯用320 mg/dl乙醇提取miRNA[†P（P）< 0.05,†††P（P）< 0.001]). 用于事后分析*P（P）< 0.05, **P（P）Tukey's HSD表示<0.01。
图S4。
图S4.个体丙烯酸羟乙酯miRNA不影响BeWO细胞滋养层的EMT通路。
个体过度表达后EMT通路核心成员表达的热图丙烯酸羟乙酯miRNAs或对照（ctrl）miRNA.热图着色比例；右侧，描述了以行为中心的Z评分，每组10个样本。
图S5。
图S5。。丙烯酸羟乙酯miRNA亚库对BeWO细胞滋养层细胞EMT途径有不同的影响。
（A）带菱形指示的维恩图丙烯酸羟乙酯miRNAs广泛涉及妊娠病理学，而三角形轮廓的miRNAs-涉及子痫前期和胎儿生长受限。（B–E）的表达式CDH1型（B） ，VIM公司（C） ，扭转（D） 、和SNAI1公司（E） 对照组（C）、（hsa-miR-222-5p和hsa-miR-519a-3p）（GP）或（hsa-milR-885-3p、hsa-miR 518f-3p和hsa-miR-204-5p）（PE/FGR）过度表达后的转录物。结果表示为平均值±SEM，n=5个样本/组；方差分析：显著的治疗效果(#P（P）< 0.05,###P（P）< 0.001). 对于事后分析，*P（P）< 0.05,**P（P）<0.01，以及****P（P）通过Dunnett的多重比较，<0.0001。
图5。
图5。。丙烯酸羟乙酯miRNAs干扰HTR8绒毛外滋养层细胞的EMT途径。
（A）胎盘锚定绒毛和蜕膜的图示，方框区域表示绒毛外滋养层。（B–F）的表达式SNAI2公司（B） ，VIM公司（C） ，扭转（D） ，以及SNAI1公司HTR8绒毛外滋养层细胞中波形蛋白蛋白水平的转录物（E）和密度定量丙烯酸羟乙酯miRNA或对照miRNA过表达，伴随或不伴随320mg/dl乙醇暴露。（G–K）的表达式SNAI2公司（G） ，VIM公司（H） ，扭转（I） ，以及SNAI1公司HTR8绒毛外滋养层细胞中波形蛋白蛋白水平的转录物（J）和密度定量丙烯酸羟乙酯miRNA或控制发夹抑制剂转染，同时或不同时暴露320 mg/dl乙醇。结果表示为平均值±SEM，LDR=分子量阶梯，n=10个样品/组；方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA转染(##P（P）< 0.01,####P（P）<0.0001），320 mg/dl乙醇暴露的显著主要影响(ƐƐP（P）<0.01），交互作用显著(丙烯酸羟乙酯320 mg/dl乙醇制备的miRNA(†P（P）< 0.05,††P（P）< 0.01). 用于事后分析*P（P）< 0.05,**P（P）< 0.01,***P（P）<0.001，以及***P（P）<0.0001，Tukey's HSD。
图6。
图6 Antagomirs预防丙烯酸羟乙酯miRNA诱导的EMT损伤。
（A–D）的表达式CDH1型（A） ，VIM公司（B） ，扭转（C） 、和SNAI1公司控制后的成绩单（D）或丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂转染后再进行对照或丙烯酸羟乙酯BeWO细胞滋养层中miRNA的过度表达。（东-西）的表达式CDH1型（E） ，VIM公司（F） ，扭转（G） 、和SNAI1公司控制后的成绩单（H）或HEa公司miRNA antagomir转染后再进行对照或丙烯酸羟乙酯HTR8绒毛外滋养层中miRNA的过度表达。在副标题中C类'表示控制miRNA模拟物或发夹，而'T型'表示丙烯酸羟乙酯miRNA模拟物或发夹抑制剂。结果表示为平均值±SEM，n=10个样本/组；方差分析：显著的治疗效果(##P（P）< 0.01,###P（P）< 0.001,####P（P）< 0.0001). 对于事后分析，*P（P）< 0.05,**P（P）< 0.01,***P（P）< 0.001,****P（P）<0.0001，Tukey's HSD。
图S6。
图S6乙醇不会直接影响绒毛外滋养层细胞的侵袭。
0、60、120和320 mg/dl乙醇暴露后HTR8绒毛外滋养层细胞的Transwell侵袭。OD=光密度；结果表示为平均值±SEM，n=8个样本/组。
图7。
图7。。丙烯酸羟乙酯miRNAs损害绒毛外滋养层细胞的侵袭。
（A、B）转染（A）后HTR8绒毛外滋养层细胞的跨孔侵袭丙烯酸羟乙酯miRNA模拟或（B）发夹抑制剂，同时或不同时暴露320 mg/dl乙醇。OD=光密度；结果表示为平均值±SEM；n=每组10个样本；*P（P）<0.05未配对t吨测试。
图S7。
图S7.乙醇和丙烯酸羟乙酯miRNAs干扰滋养层细胞周期动力学。
（A）个体BeWO细胞滋养层细胞中EdU掺入程度的热图丙烯酸羟乙酯miRNA过表达（top，OE）或转染个体丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂（底部，HI）。热图着色比例；右侧，表示EdU掺入强度相对于对照模拟物或发夹转染的折叠变化。N=每组6个样品，白色星号表示丙烯酸羟乙酯miRNA模拟物或发夹抑制剂具有显著效果，P（P）< 0.05,t吨EdU合并程度测试。（B）0、60、120和320 mg/dl乙醇暴露后BeWO细胞滋养层中EdU的掺入程度。n=每组5个样本。（C）BeWO细胞滋养层细胞在G中的比例0/G公司1、S或G2/0、60、120和320 mg/dl乙醇暴露后的细胞周期M期。结果表示为平均值±SEM，n=5个样本/组；方差分析：320 mg/dl乙醇暴露的显著主要影响(Ɛp<0.05）。对于事后分析，*P（P）<0.05和**P（P）Tukey's HSD表示<0.01。
图8。
图8。。丙烯酸羟乙酯miRNAs导致滋养层细胞的细胞周期阻滞。
（A）在控制和丙烯酸羟乙酯miRNA过度表达。（B）在控制和丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂转染。（C）G中细胞比例的方框图和晶须图0/G公司1、S或G2/细胞周期的M期遵循控制和丙烯酸羟乙酯miRNA过度表达。（D）G中细胞比例的方框图和晶须图0/G公司1、S或G2/细胞周期的M期遵循控制和丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂转染伴或不伴320 mg/dl乙醇暴露。对于方框图和胡须图，方框的边界划定了第一和第三个四分位的界限，中间的线是中间值，胡须表示数据范围。代表性的流式细胞术实验图像显示在右侧。n=每组10个样本；方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA转染(##P（P）< 0.01,###P（P）<0.001，以及####P（P）< 0.0001).
图9。
图9.Antagomirs预防HEa公司miRNA诱导的细胞周期阻滞。
（A）控制或HEa公司miRNA发夹抑制剂转染后再进行对照或丙烯酸羟乙酯BeWO细胞滋养层细胞中miRNA过度表达。结果表示为平均值±SEM。（B）G中细胞比例的方框图和晶须图0/G公司1、S或G2/细胞周期的M期遵循控制或丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂转染后再进行对照或丙烯酸羟乙酯BeWO细胞滋养层细胞中miRNA过度表达。方框的边界划分了第一和第三个四分位的界限，中间的线是中间值，胡须代表数据的范围。代表性的流式细胞术实验图像显示在右侧。在副标题中C类'表示控制miRNA模拟物或发夹，而'T型'表示丙烯酸羟乙酯miRNA模拟物或发夹抑制剂。n=每组5个样本；方差分析：显著的治疗效果(###P（P）< 0.001). 对于事后分析，**P（P）Tukey's HSD表示<0.01。
图S8。
图S8。。丙烯酸羟乙酯miRNA影响裂解和凋亡细胞的死亡。
（A）BeWO细胞滋养层细胞在0、60、120和320 mg/dl乙醇暴露后溶血细胞死亡的量化（n=10个样本/组）。（B）0、60、120和320 mg/dl乙醇暴露后BeWO细胞滋养层细胞凋亡细胞死亡的量化（n=8个样本/组）。（C）个体后BeWO细胞滋养层裂解细胞死亡的热图丙烯酸羟乙酯miRNA过表达（top，OE）或转染个体HEa公司miRNA发夹抑制剂（底部，HI）。热图着色比例（底部）表示与对照模拟物或发夹转染相比，溶血细胞死亡的折叠变化。N=每组10个样品，白色星号表示丙烯酸羟乙酯miRNA模拟物或发夹抑制剂具有显著效果，P（P）< 0.05,t吨溶血细胞死亡试验。（D）个体BeWO细胞滋养层细胞凋亡细胞死亡的热图丙烯酸羟乙酯miRNA过表达（top，OE）或转染个体丙烯酸羟乙酯miRNA发夹抑制剂（底部，HI）。热图着色比例；底部，表示凋亡细胞死亡相对于对照模拟物或发夹转染的折叠变化。N=每组10个样品，白色星号表示丙烯酸羟乙酯miRNA模拟物或发夹抑制剂具有显著效果，P（P）< 0.05,t吨凋亡试验。（E）BeWO细胞滋养层细胞裂解细胞死亡的量化丙烯酸羟乙酯miRNA或控制miRNA过度表达，同时或不同时暴露320 mg/dl乙醇（n=10个样本/组）。（F）BeWO细胞滋养层细胞转染后溶解细胞死亡的定量丙烯酸羟乙酯miRNA或对照发夹抑制剂，伴随或不伴随320 mg/dl乙醇暴露（n=10个样本/组）。（G）BeWO细胞滋养层细胞凋亡死亡的量化丙烯酸羟乙酯miRNA模拟或控制miRNA过度表达，同时或不同时暴露320 mg/dl乙醇（每组10个样本）。（H）BeWO细胞滋养层细胞转染后凋亡细胞死亡的定量丙烯酸羟乙酯miRNA或对照发夹抑制剂，伴随或不伴随320 mg/dl乙醇暴露（n=10个样本/组）。结果表示为平均值±SEM；方差分析：320 mg/dl乙醇暴露的显著主要影响(ƐƐP（P）<0.001），显著的主要影响丙烯酸羟乙酯miRNA治疗(##P（P）< 0.01).
图S9。
图S9。。丙烯酸羟乙酯miRNAs影响分化相关钙2+动力学。
（A）BeWO细胞滋养层细胞大小的方框图（左）如下丙烯酸羟乙酯有或没有20μm forskolin处理的miRNA过表达。（B）基线和给药后细胞内钙水平的追踪，以及用于计算相对荧光强度的示意图和方程式（每组51–136个细胞）。（C）盒和晶须图显示BeWO细胞滋养层与对照组和丙烯酸羟乙酯miRNA过表达伴或不伴320 mg/dl乙醇暴露（每组69–154个样本）。（D）BeWO细胞滋养层细胞基线细胞内钙水平的方框图和胡须图丙烯酸羟乙酯在20μm forskolin治疗前后miRNA过表达（每组51–136个样本）。对于方框图和胡须图，方框的边界划定了第一和第三个四分位的界限，中间的线是中间值，胡须表示数据范围；方差分析：显著的交互作用（PAE性别[†P（P）< 0.05,††††P（P）< 0.0001]). 对于事后分析，*P（P）<0.05和***P（P）<0.001，Tukey's HSD。
图10。
图10。。丙烯酸羟乙酯miRNAs调节分化相关钙2+动力学，但对细胞能量学轮廓的影响最小。
（A）负载fluo-4 Ca的BeWO细胞滋养层细胞的时间共焦图像2+指示染料在指示的处理条件下。箭头表示融合的多核细胞，比例尺（白色）为50μm。（B）急性ATP给药后BeWO细胞滋养层细胞内钙水平的方框图和胡须图丙烯酸羟乙酯miRNA过表达伴或不伴320 mg/dl乙醇暴露。方框的边界划分了第一和第三个四分位的界限，中间的线是中间值，胡须代表数据的范围。（C）急性ATP给药后BeWO细胞滋养层细胞内钙水平的方框图和胡须图丙烯酸羟乙酯在20μM forskolin治疗前后miRNA过表达。（D–G）BeWO细胞滋养层细胞的基线OCR（D）、基线ECAR（E）、应激OCR（F）和应激ECAR（G）丙烯酸羟乙酯miRNA过表达伴或不伴320 mg/dl乙醇暴露。用1μM寡霉素和0.125μM（FCCP）处理诱导代谢应激。结果表示为平均值±SEM。n=10个样本/组；方差分析：320 mg/dl乙醇暴露的显著主要影响(ƐP（P）< 0.05,ƐƐƐP（P）<0.001），交互作用显著(丙烯酸羟乙酯320 mg/dl乙醇制备的miRNA[†P（P）< 0.05,††P（P）<0.01，以及††††P（P）< 0.0001]). 对于事后分析，*P（P）< 0.05,**P（P）< 0.01,***P（P）<0.001，以及***P（P）<0.0001，Tukey's HSD。
图11。
图11。。丙烯酸羟乙酯miRNA促进合胞体化依赖性hCG的产生。
（A）胎盘锚定绒毛和母体蜕膜的示意图，方框区域表示合胞滋养层。（B–F）的表达式CGA公司（B） ，CGB公司（C） ，IGF2型（D） 、和CDH1型BeWO细胞滋养层细胞E-Cadherin蛋白水平的转录物（E）和密度定量丙烯酸羟乙酯使用或不使用20μM forskolin治疗的miRNA或控制miRNA过度表达。（G–K）的表达式CGA公司（G） ，CGB公司（H） ，IGF2型（一） 、和CDH1型BeWO细胞滋养层细胞E-Cadherin蛋白水平的转录物（J）和密度定量丙烯酸羟乙酯miRNAs或控制发夹抑制剂转染，有或没有20μM forskolin治疗。结果表示为平均值±SEM，LDR=分子量阶梯，n=10个样品/组；方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA转染(####P（P）<0.0001），交互作用显著(丙烯酸羟乙酯forskolin的miRNA[†P（P）< 0.05]). 对于事后分析，*P（P）< 0.05,**P（P）Tukey's HSD表示<0.01。
图12。
图12:PAE使孕晚期孕妇的hCG升高。
乌克兰出生队列中UE、HEua和HEa组母亲中孕中期和孕晚期母体hCG水平的方框图和胡须图。方框的边界划分了第一和第三个四分位的界限，中间的线是中间值，胡须代表数据的范围。结果表示为平均值±SEM，n=22–23个样本/组；*P（P）=0.03（穆德中值检验，χ2=7.043，df=2）。
图S10。
图S10.在我们的乌克兰出生队列中，UE、HEua和HEa组在妊娠晚期的孕龄孕妇血液采集。
结果表示为平均值±SEM，n=每组22–23个样本
图13。
图13。。丙烯酸羟乙酯miRNAs限制胎儿生长。
（A）测量冠臀长度（CRL）、双顶径（BPD）和吻枕距离（SOD）的示意图。（B–F）给药对照组（Ctrl）和丙烯酸羟乙酯miRNA模拟GD10上怀孕的C57/Bl6母鼠。点表示独立胎仔中男性和女性后代的胎儿尺寸和胎盘重量的中位数。产仔数没有显著差异（Ctrl:8.2和丙烯酸羟乙酯miRNAs:8.5）或性别比（Ctrl:0.86和丙烯酸羟乙酯miRNAs:1.21）治疗条件之间(P（P）>所有措施均为0.5）。结果表示为平均值±SEM，n=每个处理条件下5–6个独立窝；方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA给药(#P（P）<0.05和##P（P）< 0.01).
图S11：。
图S11系统给药后miRNAs的生物分布。
（A、B）尾静脉注射对照物（NC）后，GD12的指定胎儿和母体隔室中（A）miR-518f-3p或（B）miR-512a-3p的表达，以及GD10的怀孕C57/Bl6母鼠中miR-518 f-3p或者miR-519a-3p模拟物（P）的表达。n=每组1个样本，n.d.表示miRNA的不可检测水平。
图14。
图14。。丙烯酸羟乙酯miRNAs干扰胎盘中的EMT。
（A–F）的表达式CDH1型（A） ，VIM公司（B） ，扭转（C） ，SNAI1公司（D） 、和SNAI2公司（E） 和同步B给予对照（Ctrl）和丙烯酸羟乙酯miRNA模拟GD10上怀孕的C57/Bl6母鼠。点表示独立窝仔中雄性和雌性后代的中间表达值。结果表示为平均值±SEM，n=5-6每种处理条件下的独立窝，方差分析：显著的主效应丙烯酸羟乙酯miRNA给药(#P（P）< 0.05,##P（P）<0.01），显著的交互作用（胎儿性别丙烯酸羟乙酯miRNA给药[†P（P）< 0.05]). 对于事后分析，*P（P）Tukey's HSD表示<0.05。
图S12：。
图S12.用于分析的生物信息学管道丙烯酸羟乙酯组织中miRNA pri-miRNA的表达。
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