Effects of miR‑106b‑3p on cell proliferation and epithelial‑mesenchymal transition, and targeting of ZNRF3 in esophageal squamous cell carcinoma

doi:10.3892/ijmm.2019.4107

.2019年4月；43(4):1817-1829.

doi:10.3892/ijmm.2019.4107。 Epub 2019年2月25日。

miR‑106b‑3p对食管鳞癌细胞增殖和上皮-间质转化的影响及ZNRF3的靶向性

关恩桥¹, 戴晨光¹, 杨河², 史俊杰^三, 徐春芳¹

附属公司

¹苏州大学第一附属医院消化科，江苏省苏州市，邮编：215006。
²教育部血液病工程中心，苏州大学，江苏省苏州市，邮编215006。
^三中国河北省邯郸市第一医院胸外科，056002。

PMID： 30816445
预防性维修识别码： PMC6414160型
内政部： 10.3892/ijmm.2019.4107

miR‑106b‑3p对食管鳞癌细胞增殖和上皮-间质转化的影响及ZNRF3的靶向性

关恩桥等。国际分子医学杂志. 2019年4月.

.2019年4月；43（4）：1817-1829年。

doi:10.3892/ijmm.2019.4107。 Epub 2019年2月25日。

作者

关恩桥¹, 戴晨光¹, 杨河², 石俊杰^三, 徐春芳¹

附属公司

¹苏州大学第一附属医院消化科，江苏省苏州市，邮编：215006。
²苏州大学教育部血液病工程中心，苏州，215006，中国。
^三中国河北省邯郸市第一医院胸外科，056002。

PMID： 30816445
预防性维修识别码： PMC6414160型
内政部： 10.3892/ijmm.2019.4107

摘要

先前的研究表明，microRNAs（miRs）的失调经常与癌症进展相关。在各种类型的人类癌症中观察到miR‑106b‑3p被解除调控。然而，miR‑106b‑3p在食管鳞癌（ESCC）中的生物学功能尚不清楚。因此，本研究的目的是研究miR‑106b‑3p在ESCC中的作用。在当前的研究中，结果表明miR‑106b‑3p在ESCC细胞系和组织中上调。使用miR模拟物增加miR‑106b‑3p可显著促进体外ESCC细胞的增殖。此外，结果表明，miR‑106b‑3p的过度表达促进了ESCC细胞的迁移、侵袭和上皮-间充质转化（EMT）。此外，锌和无名指3（ZNRF3）被确定为ESCC细胞中miR‑106b‑3p的靶点，ZNRF4的表达水平与miR−106b−3p呈负相关。还证明miR‑106b‑3p通过调节ESCC中Wnt/β‑catenin信号通路在EMT中发挥作用。总之，这些数据表明，miR‑106b‑3p通过下调ZNRF3和通过Wnt/β‑catenin信号诱导ESCC细胞中的EMT来促进细胞增殖和侵袭。因此，miR‑106b‑3p和ZNRF3可能是未来治疗ESCC的新的分子靶点。

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数字

图1
miR-106b-3p在ESCC组织和细胞系中上调。（A）采用逆转录定量聚合酶链反应检测50对食管鳞癌组织和邻近非肿瘤组织中miR-106b-3p的表达。（B） miR-106b-3p在ESCC细胞系中的表达。用（C）western blot和（D）免疫荧光检测ZNRF3的表达。通过（E）MTT和（F）克隆形成试验测定细胞增殖。结果表示为三次试验的平均值±标准偏差。^**P<0.01和^***与正常组织和HET-1A相比，P＜0.001。食管鳞癌；miR，microRNA；ZNRF3、锌和无名指3。

图2
miR-106b-3p促进细胞增殖。（A）用miR-106b-3p抑制剂转染的KYSE150和ECA-109细胞显示miR-106b-3p表达降低，用miR-106b-3p模拟物转染的KYSE150和ECA-109细胞显示miR-106b-3p表达增加。转染miR-106b-3p抑制剂的KYSE150和ECA-109细胞中ZNRF3（B）mRNA和（C）蛋白表达增加。（D） MTT法测定细胞活性。（E）进行集落形成分析以测试细胞增殖。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。^**P<0.01和^***与NC.NS相比P<0.001，与对照组相比无统计学差异；miR，microRNA；NC，阴性对照；ZNRF3、锌和无名指3；外径，光密度。

图3
miR-106b-3p对KYSE150和ECA-109细胞周期的影响。（A）用流式细胞术检测KYSE150和ECA-109细胞的细胞周期进展。（B） Western blot分析KYSE150和ECA-109细胞中转染miR-106b-3p模拟物和miR-106b-3p抑制剂的细胞中p27、cyclin D1和p21的蛋白水平。GAPDH被用作内部控制。^*P<0.05；^**与对照组相比P＜0.01。miR，microRNA；NC、控制。

图4
miR-106b-3p促进ESCC细胞的粘附和上皮-间质转化。（A）用显微镜观察细胞形态。（B） miR-106b-3p模拟促进细胞粘附。（C） Western blot分析食管鳞癌细胞中Slug、Snail、E-cadherin、N-cadherin和Vimentin的蛋白表达。内部控制采用GAPDH。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。^*P＜0.05；^**与对照组相比，P<0.01。食管鳞癌；miR，microRNA；NC，阴性对照。

图5
miR-106b-3p促进ESCC细胞的迁移和侵袭能力。（A）伤口愈合测定，以探索miR-106b-3p对ESCC细胞运动性的影响（放大倍数，x200）。（B）使用Transwell分析检测miR-106b-3p对细胞迁移和侵袭的影响*在体外*（放大倍数，x200）。（C）用miR-106b-3p转染检测癌细胞中的蛋白质表达。食管鳞癌；miR，microRNA；NC，阴性对照；基质金属蛋白酶。

图6
ZNRF3是miR-106b-3p的直接靶点。（A）计算机预测ZNRF3 mRNA的3'-UTR包含miR-106b-3p的靶位点。（B） pMIR-ZNRF3-MUT或pMIR-ZNRF3-WT和PRL-TK-*雷尼利亚*用miR-106b-3p模拟物和阴性对照物共同转染KYSE150和ECA-109细胞。荧光素酶活性测定显示，与对照组相比，在KYSE150和ECA-109细胞中，miR-106b-3p模拟物抑制了WT ZNRF3 3'-UTR荧光素瘤酶活性，而对MUT ZNRF3'-UTR荧光素酶活性没有影响。（C）免疫荧光分析miR-106b-3p失调对内源性ZNRF3表达的影响。数据来自三个独立的实验，表示为平均值±标准偏差。^***与对照组相比，P<0.001。UTR，非翻译区；ZNRF3、锌和无名指3；野生型；miR，microRNA；MUT，突变体；Luc/Rluc，荧光素酶/肾素荧光素酶；NS与对照组无统计学差异；NC，阴性对照。

图7
miR-106b-3p激活ESCC中Wnt/β-catenin信号通路。用RT-PCR分析转染miR-106b-3p模拟物、miR-106b-3p模拟物NC、miR-06b-3p抑制剂、miR-106 B-3p抑制物NC或对照的（A）ECA-109和（B）KYSE150细胞中PI3K、AKT、Wnt、GSK3和β-catenin的基因表达。数据表示为三个独立实验的平均值±标准偏差。^*P＜0.05^**与对照组相比P＜0.01。miR，microRNA；NC，阴性对照；对，磷；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT，蛋白激酶B；GSK3，糖原合成酶激酶-3。

图8
（A）ECA-109和（B）KYSE150细胞中p-PI3K、PI3K，p-AKT、AKT、Wnt、p-GSK3、GSK3和β-catenin的蛋白水平，这些细胞转染了miR-106b-3p模拟物、miR-106b-3p模拟NC、miR-06b-3p抑制剂、miR-106 B-3p抑制物NC或使用western blot分析的对照。内部控制采用GAPDH。miR，microRNA；NC，阴性对照；对，磷；PI3K，磷脂酰肌醇3-激酶；AKT，蛋白激酶B；GSK3、糖原合成酶激酶-3。

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[1] Jemal A、Bray F、Center MM、Ferlay J、Ward E、Forman D。全球癌症统计。CA癌症临床杂志。2011;61:69-90。doi:10.3322/caac.20107。-内政部-公共医学

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