HIF1α Suppresses Tumor Cell Proliferation through Inhibition of Aspartate Biosynthesis

doi:10.1016/j.celrep.2019.01.106

.2019年2月26日；26（9）：2257-2265.e4。

doi:10.1016/j.celrep.2019.01.106。

HIF1α通过抑制天冬氨酸生物合成抑制肿瘤细胞增殖

弗洛琳达·梅伦德斯·罗德里格斯¹, 安德烈斯·乌鲁蒂亚², 多莉安·洛伦多³, 吉安马科·里纳尔迪³, 奥尔加·罗氏⁴, 努雷·博胡尔·塞德尔⁵, 马尔塔·奥尔特加·梅拉斯⁶, 克劳迪娅·梅萨·西勒², 吉列尔莫·图雷尔², 安东尼奥·布利耶², 巴勃罗·埃尔南桑斯·阿古斯汀², 艾娜拉·埃洛扎², 埃利亚·埃斯卡萨尼², 齐龙奥斯卡·杨莉², 马尔·托雷斯-卡佩利², 丹尼尔·泰罗², 埃丝特·富尔提斯², 恩里克·弗拉加², 安东尼奥·马丁内斯·鲁伊斯¹, 贝伦·佩雷斯⁷, 何塞·米盖尔·吉梅内斯·巴赫（Jose Miguel Giménez-Bachs）⁸, 安东尼奥·萨利纳斯·桑切斯⁸, 直到阿克尔⁵, 里卡多·桑切斯·普列托⁹, 萨拉·玛丽亚·芬特³, 凯特里安·德博克¹⁰, 朱利安·阿拉戈内斯¹¹

附属公司

¹西班牙马德里自治大学Princesa研究所圣克里斯蒂纳医院研究室，邮编28009；西班牙马德里卡洛斯三世健康研究所CIBER de Enfermedades心血管研究所（CIBERCV）。
²西班牙马德里自治大学Princesa研究所圣克里斯蒂娜医院研究室，邮编28009。
³细胞代谢和代谢调节实验室，VIB癌症生物学中心，VIB，Herestraat 49/3000 Leuven，比利时；比利时鲁汶大学鲁汶和鲁汶癌症研究所（LKI）肿瘤系细胞代谢和代谢调控实验室，地址：Herestraat 49，3000 Leuven。
⁴西班牙阿尔巴塞特卡斯蒂拉·拉曼查大学阿尔巴塞蒂医学院医学系；肿瘤实验室、Unidad de Medicina Molecular、Centro Regional de Investigaciones Biomédicas/UCLM、Unidad-Asociada de Biomedicina UCLM-CSIC，02006西班牙阿尔巴塞特。
⁵德国吉森大学神经病理学研究所。
⁶肿瘤实验室、Unidad de Medicina Molecular、Centro Regional de Investigaciones Biomédicas/UCLM、Unidad-Asociada de Biomedicina UCLM-CSIC，02006西班牙阿尔巴塞特。
⁷西班牙马德里奥托诺马大学分子诊断中心、分子生物学中心-SO UAM-CSIC，28049马德里；西伯利亚，马德里，IdiPaz，西班牙。
⁸西班牙阿尔巴塞特，UCLM医学院，阿尔巴塞蒂大学Complejo Hospitalario Universitatio de Albacete，Servicio de Urolía。
⁹西班牙马德里生物研究所、阿尔贝托·索尔斯生物研究所（CSIC-UAM）、UCLM生物医学联合会、CSIC联合会；西班牙阿尔巴切特卡斯蒂利亚-拉曼查大学阿尔巴塞特医学院医学部。
¹⁰瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院（ETH）健康科学与技术部。
¹¹西班牙马德里自治大学Princesa研究所Santa Cristina医院研究室，马德里28009；西班牙马德里卡洛斯三世健康研究所CIBER de Enfermedades心血管研究所（CIBERCV）。电子地址：jaragones.hlpr@salud.madrid.org。

PMID： 30811976
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.01.106

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HIF1α通过抑制天冬氨酸生物合成抑制肿瘤细胞增殖

弗洛琳达·梅伦德斯·罗德里格斯等。单元格代表. 2019.

免费文章

.2019年2月26日；26（9）：2257-2265.e4。

doi:10.1016/j.celrep.2019.01.106。

作者

弗洛琳达·梅伦德斯·罗德里格斯¹, 安德烈斯·阿乌鲁蒂亚², 多莉安·洛伦多³, 吉安马科·里纳尔迪³, 奥尔加·罗氏⁴, 努雷·博胡尔·塞德尔⁵, 马尔塔·奥尔特加·梅拉斯⁶, 克劳迪娅·梅萨·西勒², 吉列尔莫·图雷尔², 安东尼奥·布利耶², 巴勃罗·埃尔南桑斯·阿古斯汀², 艾娜拉·埃洛扎², 埃利亚·埃斯卡萨尼², 齐龙奥斯卡·杨莉², 马尔·托雷斯-卡佩利², 丹尼尔·泰罗², 埃丝特·富尔提斯², 恩里克·弗拉加², 安东尼奥·马丁内斯·鲁伊斯¹, 贝伦·佩雷斯⁷, 何塞·米盖尔·吉梅内斯·巴赫（Jose Miguel Giménez-Bachs）⁸, 安东尼奥·萨利纳斯·桑切斯⁸, 直到阿克⁵, 里卡多·桑切斯·普列托⁹, 莎拉·玛丽亚·芬特³, 凯特里安·德博克¹⁰, 朱利安·阿拉戈内斯¹¹

附属公司

¹西班牙马德里自治大学Princesa研究所圣克里斯蒂纳医院研究室，邮编28009；西班牙马德里卡洛斯三世健康研究所CIBER de Enfermedades心血管研究所（CIBERCV）。
²西班牙马德里自治大学Princesa研究所圣克里斯蒂娜医院研究室，邮编28009。
³细胞代谢和代谢调节实验室，VIB癌症生物学中心，VIB，Herestraat 49/3000 Leuven，比利时；比利时鲁汶大学鲁汶和鲁汶癌症研究所（LKI）肿瘤系细胞代谢和代谢调控实验室，地址：Herestraat 49，3000 Leuven。
⁴西班牙阿尔巴塞特卡斯蒂拉·拉曼查大学阿尔巴塞蒂医学院医学系；肿瘤实验室、Unidad de Medicina Molecular、Centro Regional de Investigaciones Biomédicas/UCLM、Unidad-Asociada de Biomedicina UCLM-CSIC，02006西班牙阿尔巴塞特。
⁵德国吉森大学神经病理学研究所。
⁶肿瘤实验室、Unidad de Medicina Molecular、Centro Regional de Investigaciones Biomédicas/UCLM、Unidad-Asociada de Biomedicina UCLM-CSIC，02006西班牙阿尔巴塞特。
⁷西班牙马德里奥托诺马大学分子诊断中心、分子生物学中心-SO UAM-CSIC，28049马德里；西伯利亚，马德里，IdiPaz，西班牙。
⁸西班牙阿尔巴塞特，UCLM医学院，阿尔巴塞蒂大学Complejo Hospitalario Universitatio de Albacete，Servicio de Urolía。
⁹癌症生物研究部、Alberto Sols生物研究所（CSIC-UAM）、UCLM生物科学协会、西班牙马德里CSIC生物科学协会；西班牙阿尔巴切特卡斯蒂利亚-拉曼查大学阿尔巴塞特医学院医学部。
¹⁰瑞士苏黎世瑞士联邦理工学院（ETH）健康科学与技术部。
¹¹西班牙马德里自治大学Princesa研究所圣克里斯蒂纳医院研究室，邮编28009；西班牙马德里卡洛斯三世健康研究所CIBER de Enfermedades心血管研究所（CIBERCV）。电子地址：jaragones.hlpr@salud.madrid.org。

PMID： 30811976
内政部： 2016年10月10日/j.celrep.2019.01.106

摘要

细胞内的天冬氨酸可促进癌细胞增殖，但重新连接天冬氨酸生物合成以控制细胞生长的信号通路仍不清楚。低氧诱导因子-1α（HIF1α）可抑制肿瘤细胞增殖。在这里，我们发现HIF1α作为天冬氨酸生物合成的直接阻遏物，涉及抑制几个关键的天冬氨酸酯生成蛋白，包括胞浆谷氨酸草酰乙酸转氨酶1（GOT1）和线粒体GOT2。因此，HIF1α抑制谷氨酰胺氧化和谷氨酰胺还原途径产生的天冬氨酸。令人惊讶的是，在培养基中添加天冬氨酸足以缓解HIF1α依赖的肿瘤细胞增殖抑制。此外，这些关键的天冬氨酸生成因子在VHL缺乏的人类肾癌中被特异性抑制，这是一种典型的肿瘤类型，HIF1α在其中起到抑癌作用，突出了这些发现的体内相关性。总之，我们表明HIF1α抑制细胞溶质和线粒体天冬氨酸的生物合成，这种机制是HIF1α抑癌活性的分子基础。

关键词：GOT1；GOT2；HIF1α；天冬氨酸生物合成；癌症；谷氨酰胺；氧气；增殖；肾细胞癌。

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