Chronic cerebral hypoperfusion shifts the equilibrium of amyloid β oligomers to aggregation-prone species with higher molecular weight

doi:10.1038/s41598-019-39494-7

.2019年2月26日；9(1):2827.

doi:10.1038/s41598-019-39494-7。

慢性脑灌注不足将淀粉样β低聚物的平衡转变为具有更高分子量的聚集蛋白

附属公司

¹日本东京大学医学研究生院神经病学系，地址：日本东京武桥区弘野7-3-1号，邮编：113-8655。
²东京医科大学医学研究生院神经病理学系，日本东京都文京区玉岛1-5-45号，邮编113-8510。
³日本东京大学医学研究生院神经病理学系，地址：日本东京市文桥区红野7-3-1号，邮编：113-8655。
⁴日本东京大学医学研究生院神经病学系，地址：日本东京武桥区弘野7-3-1号，邮编：113-8655。iwata@m.u-tokyo.ac.jp。

PMID： 30808940
预防性维修识别码： PMC6391466型
内政部： 10.1038/s41598-019-39494-7

慢性脑灌注不足将淀粉样β低聚物的平衡转变为具有更高分子量的聚集蛋白

塔罗·班奈等。科学代表. 2019.

.2019年2月26日；9(1):2827.

doi:10.1038/s41598-019-39494-7。

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¹日本东京大学医学研究生院神经病学系，地址：日本东京武桥区弘野7-3-1号，邮编：113-8655。
²东京医科大学医学研究生院神经病理学系，日本东京都文京区玉岛1-5-45号，邮编113-8510。
³日本东京大学医学研究生院神经病理学系，地址：日本东京市文桥区红野7-3-1号，邮编：113-8655。
⁴日本东京大学医学研究生院神经病学系，地址：日本东京武桥区弘野7-3-1号，邮编：113-8655。iwata@m.u-tokyo.ac.jp。

PMID： 30808940
预防性维修识别码： PMC6391466型
内政部： 10.1038/s41598-019-39494-7

摘要

流行病学研究表明，动脉粥样硬化危险因素通过慢性脑灌注不足加速了阿尔茨海默病（AD）的病理过程。在这项研究中，我们旨在阐明脑灌注不足可能加剧AD病理的机制。我们将双侧颈总动脉狭窄（BCAS）应用于AD小鼠模型，并评估淀粉样β低聚物平衡对低灌注的反应。BCAS加速淀粉样β（Aβ）收敛到聚集种子，促进Aβ斑块的生长，但不改变大脑中的总Aβ数量。此外，在BCAS操作小鼠的大脑中，具有高分子量的Aβ低聚物增加。考虑到Aβ在单体、低聚物和聚集形式之间处于平衡状态，我们的数据表明，BCAS后大脑低灌注将这种平衡状态转变为更多的Aβ分子参与Aβ组装，形成具有高分子量的聚集蛋白Aβ低聚物。BCAS导致脑动脉血流量减少，导致间质液体动力学减弱，导致充血，这可能促进了Aβ聚集。我们认为，脑灌注不足可能通过增强Aβ成为聚集蛋白的趋势而加速AD。

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作者声明没有相互竞争的利益。

数字

图1
BCAS加速APP/PS1小鼠Aβ斑块的生长。(一)BCAS方法的架构。将微线圈引入颈总动脉，避开迷走神经。(b条)假手术和BCAS手术小鼠脑血流的时间分布。(**c（c）**,**e（电子）**)假手术和BCAS手术小鼠脑内Aβ的免疫组织化学检测。在手术后第5、15或30周处死小鼠。共有n幅代表性免疫组织化学图像 = 4只小鼠。插图是Aβ斑块的放大视图。酒吧 = 1 毫米(d日)面板的量化(**c（c）**). 测量Aβ斑块总面积和单个Aβ斑块面积。平均值 ± 标准偏差 = 每组4个。(**e（电子）**)硫黄素-S染色的荧光图像Aβ-斑块核心的可视化。共有n幅代表性免疫组织化学图像 = 5只（第5周和第15周）或6只（第30周）小鼠。(**（f）**)面板的量化(**e（电子）**)，显示Aβ斑块的数量。平均值 ± 标准偏差 = 每组5周（第5周和第15周）或6周（第30周）。使用双向方差分析确定统计显著性，然后*事后（post-hoc）*Sidak方法。

图2
BCAS增加了高分子量的Aβ低聚物。(一,**c（c）**)PBS-可溶性Aβ的尺寸排除色谱₄₂术后5周和15周取脑匀浆。Aβ的浓度₄₂通过ELISA测定，并归一化为低分子量Aβ的峰值浓度 = 100%. 通过与分子尺寸标记进行比较，确定每个组分的分子尺寸。(b条,d日)Aβ总量中高低分子量物种的百分比₄₂确定为曲线下的面积。使用Student对各组进行比较t吨-测试。n个 = 每组4个。

图3
BCAS降低了APP/PS1小鼠小分子量Aβ的浓度，并加速了它们的表观清除。(一)的示意图体内微透析设备。引导套管立体定向植入海马体。微透析探头，配备1000个 kDa半透膜通过导管插入靶区。人工脑脊液（aCSF）每小时在探头内循环一次，并作为间质液（ISF）收集。用ELISA法测定Aβ浓度。(b条,d日)Aβ的时间序列₄₀和Aβ₄₂各部分的浓度。在时间点0施用γ-分泌酶抑制剂化合物E，以抑制Aβ的局部生成。(**c（c）**,**e（电子）**)Aβ的半衰期₄₀(**c（c）**)和Aβ₄₂(**e（电子）**)在假手术或BCAS手术小鼠的海马内。0的浓度小时至4 对b组和d组中的h进行重新标记，并用基线浓度进行标准化。Aβ的半衰期_1–40和Aβ_1–42被确定为浓度的斜率。通过双向方差分析确定统计显著性。

图4
BCAS降低脑脊液动力学。(一)的示意图体内双光子显微镜。将FITC-d40注入大脑大池，观察脑脊液。脑脊液通过动脉旁间隙进入大脑并扩散到间隙。将Tr-d70注射到尾静脉中，观察血管。(b条,**c（c）**)在假手术和BCAS手术小鼠中，双光子显微镜时间序列显示脑脊液进入脑实质。(d日)b组和c组的量化。每组的最大荧光强度标准化为100%。通过双向方差分析确定统计显著性。n个 = 每组3个。

图5
示意图总结了我们目前关于慢性缺血性疾病如何加剧Aβ聚集的假设。(一)在正常情况下，由动脉血流量驱动的动脉周血流入进入间质空间，促进ISF大量流动，而ISF通过静脉周血流出清除。动态ISF体流保持Aβ低聚物的结合-解离平衡，防止Aβ低聚物聚集形成Aβ斑块。(b条)当动脉血流量因慢性脑灌注不足而减少时，这会损害动脉周血流量和ISF体积流量的动态。ISF的堵塞将Aβ低聚物的平衡转移到具有高分子量的聚集型Aβ低聚物，这有助于Aβ收敛，加速已经安装的斑块的生长。

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