A MST1-FOXO1 cascade establishes endothelial tip cell polarity and facilitates sprouting angiogenesis

doi:10.1038/s41467-019-08773-2

.2019年2月19日；10(1):838.

doi:10.1038/s41467-019-08773-2。

MST1-FOXO1级联建立内皮尖端细胞极性并促进新生血管生成

附属公司

¹韩国高等科学技术学院医学科学与工程研究生院，韩国大田，34141。
²生物医学科学与工程跨学科项目，韩国大田KAIST，34141。
^三韩国大田基础科学研究所血管研究中心，34141。
⁴日本东京庆应义塾大学医学院坂口实验室血管生物学系，160-8582。
⁵韩国大田KAIST生物科学部国家细胞分裂和分化创新研究计划中心，邮编34141。
⁶韩国高等科学技术学院医学科学与工程研究生院，韩国大田，34141。gykoh@kaist.ac.kr。
⁷韩国大田基础科学研究所血管研究中心，34141。gykoh@kaist.ac.kr。

PMID： 30783090
预防性维修识别码： PMC6381131型
内政部： 10.1038/s41467-019-08773-2

MST1-FOXO1级联建立内皮尖端细胞极性并促进新生血管的萌芽

金友亨（Yoo Hyung Kim）等。国家公社. 2019.

.2019年2月19日；10(1):838.

doi:10.1038/s41467-019-08773-2。

附属公司

¹韩国高等科学技术学院医学科学与工程研究生院，韩国大田，34141。
²生物医学科学与工程跨学科项目，韩国大田KAIST，34141。
^三韩国大田基础科学研究所血管研究中心，34141。
⁴日本东京庆应义塾大学医学院坂口实验室血管生物学系，160-8582。
⁵韩国大田KAIST生物科学部国家细胞分裂和分化创新研究计划中心，邮编34141。
⁶韩国高等科学技术学院医学科学与工程研究生院，韩国大田，34141。gykoh@kaist.ac.kr。
⁷韩国大田基础科学研究所血管研究中心，34141。gykoh@kaist.ac.kr。

PMID： 30783090
预防性维修识别码： PMC6381131型
内政部： 10.1038/s41467-019-08773-2

摘要

缺氧是新生血管生成的主要驱动因素，但尖端内皮细胞如何被引导到缺氧区域仍知之甚少。这里，我们表明内皮细胞MST1-FOXO1级联对于尖端细胞向缺氧区域的定向迁移至关重要。在小鼠中，MST1或FOXO1的内皮特异性缺失会导致尖端细胞极性丧失，继而损害新生血管的萌芽。从机制上讲，MST1被线粒体中产生的活性氧物种（ROS）激活以应对缺氧，而激活的MST1促进FOXO1的核输入，从而增强其极性和迁移相关基因的转录调控。此外，内皮细胞MST1-FOXO1级联是氧诱导视网膜病变模型中血管重建和新生血管所必需的。总之，我们的研究结果揭示了细胞外缺氧和细胞内ROS-MST1-FOXO1级联之间在新生血管萌芽期间建立内皮尖端细胞极性的关键耦合。

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数字

图1
MST1在建立内皮极化中起着关键作用。一图中描绘了P1视网膜血管中内皮细胞（EC）特异性MST1缺失的实验时间表及其在P6使用的分析*消息1*^i∆EC老鼠。b条,**c（c）**CD31的图像⁺WT中视网膜血管和指示参数的比较(n个 = 6）和*消息1*^i∆EC(n个 = 6）老鼠。比例尺，200 微米。d日CD31的放大图像⁺容器和ERG⁺WT和*消息1*^i∆EC老鼠。插图（白色虚线框）在中进行三维重建和放大克.比例尺，50 微米。**e（电子）**显示异常对齐的VE-cadherin（VECAD）和ERG的图像⁺血管前部内皮细胞核*消息1*^{i∆欧共体}小鼠与WT小鼠进行比较。中间和底部面板显示了顶部面板中插入（白色虚线框）的VECAD和ERG信号。比例尺，100 微米。如果WT中指示参数的比较(n个 = 5）和*消息1*^{i∆欧共体}(n个 = 5）老鼠。克ERG三维重建图像⁺从正面和45°角的EC细胞核显示ERG⁺内皮细胞核相互重叠*毫秒1*^i∆EC老鼠。小时CD31的图像⁺容器，ERG⁺内皮细胞核和GM130⁺WT尖端EC处的高尔基体*消息1*^i∆EC老鼠。黄色虚线表示CD31⁺船只。注意GM130⁺在WT小鼠（黄色箭头）的尖端EC中，高尔基体向细胞核的前部或后部极化，而在*消息1*^i∆EC老鼠（黄色箭头）。比例尺，20 微米。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。*P（P）*值，与双尾未配对WT相比t吨-测试。NS不显著。源数据作为源数据文件提供

图2
MST1对垂直血管分支至关重要。一图描绘了视网膜血管P1中MST1的EC特异性缺失的实验时间表及其在P12的分析*消息1*^i∆EC老鼠。b条,**c（c）**CD31的图像⁺视网膜浅层和深层血管及WT指示参数的比较(n个 = 5）和*毫秒1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。比例尺，500 微米。d日,**e（电子）**CD31的三维重建图像⁺WT的血管丛和垂直生长长度的比较(n个 = 5）和*消息1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。请注意，显示了异常血管交叉点（黄色箭头）。比例尺，50 微米。如果显示IB4的图像⁺容器，ICAM2⁺管腔形成和COL4⁺WT和*消息1*^i∆EC第12页的小鼠。比例尺，500 微米。克,小时TER119的图像⁺RBC和CD31⁺视网膜血管和WT患者红细胞渗漏的比较(n个 = 5）和*消息1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。比例尺，100 微米。我,j个CD31的图像⁺WT患者大脑皮层和纹状体血管及其密度比较(n个 = 5）和*消息1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。比例尺，200 微米。k,我CD31的图像⁺WT小脑血管及其指示参数的比较(n个 = 5）和*消息1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。比例尺，200 微米。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。*P（P）*值，与双尾未配对WT相比t吨-测试。NS不显著。源数据作为源数据文件提供

图3
MST1调节尖端内皮细胞FOXO1的核定位。一CD31的图像⁺P6时WT小鼠视网膜血管和整个视网膜FOXO1的分布。红色虚线从上到下分为尖端内皮细胞、血管前部和血管丛。比例尺，200 微米。b条CD31的放大图像⁺FOXO1在指定部位的血管和亚细胞定位。比例尺，50 微米。**c（c）**WT和*毫秒1*^i∆EC老鼠。比例尺，50 微米。d日血管生成素-2（Angpt2）表达和CD31的图像⁺WT和*消息1*^i∆EC老鼠。比例尺，100 微米。**e（电子）**WT中指示参数的比较(n个 = 5）和*消息1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。*P（P）*值，与双尾未配对WT相比t吨-测试。NS不显著。源数据作为源数据文件提供

图4
建立内皮极化需要FOXO1。一图示了视网膜血管中FOXO1从P1中EC-特异性缺失的实验时间表及其在P6的分析。b条,**c（c）**CD31的图像⁺WT中指示参数的容器和比较(n个 = 5）和*福克斯1*^i∆EC(n个 = 5）老鼠。比例尺，500 微米。d日显示VECAD和ERG的图像⁺WT血管前沿的内皮细胞核和*福克斯1*^i∆EC老鼠。中间和底部面板显示顶部面板中插图（虚线框）的VE钙粘蛋白（VECAD）和ERG信号。比例尺，100 微米。**e（电子）**CD31的放大图像⁺容器和ERG⁺内皮细胞核。比例尺，50 微米。如果CD31的三维重建图像⁺血管和ERG⁺WT和*福克斯1*^i∆EC老鼠。克CD31的图像⁺血管，ERG⁺内皮细胞核和GM130⁺WT和*福克斯1*^i∆EC老鼠。黄色虚线表示CD31⁺船只。注意GM130⁺在WT小鼠（黄色箭头）的尖端EC中，高尔基体向细胞核的前部或后部极化，而在*福克斯1*^i∆EC老鼠（黄色箭头）。比例尺，20 微米。小时WT中指示参数的比较(n个 = 5）和*福克斯1*^∆EC(n个 = 5）老鼠。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。第页值，与双尾未配对WT相比t吨-测试。NS不显著。源数据作为源数据文件提供

图5
低氧激活原代培养内皮细胞中的MST1–FOXO1级联。一GSEA分析通过激光捕获显微切割从孤立尖端内皮细胞和非内皮细胞获得的微阵列数据（GSE19284）。b条,**c（c）**缺氧条件下HUVEC中指示蛋白的免疫印迹分析和时间变化₂)指定时间(n个 = 3，每组）。中线、中线；箱限，上四分位数和下四分位数；Whiskers公司。第页值与0 用Tukey的事后检验进行单向方差分析。NS不显著。d日在常氧（−）和缺氧（+）条件下，在没有（−）或存在（+）Trolox治疗的情况下，对HUVEC中的指示蛋白质进行免疫印迹分析。**e（电子）**在无鱼藤酮（−）或有鱼藤酮治疗（+）的情况下，在常压缺氧（-）和缺氧（+）条件下对HUVEC中指示的蛋白质进行免疫印迹分析。如果用对照抗IgG和抗FOXO1抗体对HUVEC进行免疫沉淀分析，然后用抗MST1抗体进行免疫印迹。克缺氧条件下siCont-EC和siMST1-EC中指示蛋白的免疫印迹分析。小时示意图描绘了缺氧细胞内ROS–MST1–FOXO1级联和MST1对FOXO1的保守磷酸化位点。源数据作为源数据文件提供

图6
MST1激活调节低氧条件下FOXO1的核输入。一——**c（c）**常氧或缺氧条件下siCont-ECs和siMST1-ECs中FOXO1核富集的图像和比较₂)在VEGF（200）缺乏（−）或存在（+）的情况下 ng/ml）30 最小值(n个 = 3，每组）。比例尺，20 微米。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。*P（P）*通过Tukey的事后检验进行单向方差分析，得出VEGF常氧与VEGF缺氧的值。NS不显著。d日常氧（−）或缺氧（1%O₂)（+）不带（−）或带(+ ) VEGF刺激（200 纳克/毫升，30 最小值）。**e（电子）**用编码GFP标记的FOXO1（FOXO1-WT或WT）或非磷酸化FOXOl（FOXO-S212A或S212A）的基因构建物以及控制载体（CTL）或编码MST1的基因构建体（FLAG-MST1或MST1）转染HEK293T细胞后GFP核富集的图像和比较[n个 = 161（CTL/WT）、164（MST1/WT）、151（CTL/S212A）、154（MSTI/S212A）]。比例尺，10 微米。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差线）。*P（P）*值，CTL/WT对MST1/WT或CTL/S212A对MST1/S212A，采用Tukey事后检验进行单向方差分析。NS不显著。如果CD31中FOXO1的亚细胞定位图像⁺WT视网膜血管和*消息1*^i∆EC小鼠处于P6。请注意，尖端EC处的核富集FOXO1（黄色箭头）在*消息1*^i∆EC而FOXO1在血管前部和神经丛的分布没有改变。比例尺，50 微米。源数据作为源数据文件提供

图7
MST1–FOXO1级联在EC迁移中建立细胞极性。一指骨样蛋白的图像⁺肌动蛋白细胞骨架和小窝蛋白表明内皮细胞受到创伤。虚线表示伤口划伤的初始边缘。比例尺，200 微米。b条图示所示EC前缘细胞形态的示意图。**c（c）**指示EC中指示参数的比较。n个 = 15，每组在左侧面板中。n个 = 10–15，每组每次在右侧面板中。d日指示EC中指示参数的比较。n个 = 左面板中的1941（siCont）、2190（siMST1）、2217（siFOXO1）。n个 = 24–25，每组在右侧面板中。**e（电子）**显示净位移的极坐标图。n个 = 94（siCont）、98（siMST1）、88（siFOXO1）。如果描述净位移和总迁移路径的示意图，以及由净位移除以所示EC中总迁移路径长度定义的单细胞定向持久性的比较。n个 = 47（siCont）、61（siMST1）、52（siFOXO1）。克指骨样蛋白的图像⁺肌动蛋白细胞骨架，α-微管蛋白⁺微管，GM130⁺指示EC前缘的高尔基体和DAPI为9 启动细胞迁移后h。请注意，siCont-EC中的高尔基体和微管（红色和黄色箭头）定位于细胞迁移方向，而siMST1-EC和siFOXO1-EC中的高尔基体和微管则随机定位。此外，与siCont-ECs（白色箭头）相比，siMST1-ECs和siFOXO1-EC很少显示lamellipodia（白箭头）。比例尺，50 微米。小时显示高尔基体的极坐标图[n个 = 36（siCont）、41（siMST1）、38（siFOXO1）]和微管组织中心（MTOC）极化[n个 = 45（siCont），57（siMST1），41（siFOXO1）]。我示意图总结了MST1在FOXO1对尖端内皮细胞VEGF/VEGFR2-PI3K/AKT通路的核导入中的主要作用。**c（c）**,d日,如果方框图表示中线、中位数；箱限，上四分位数和下四分位数；胡须，s.d.右面板**c（c）**表示平均值（点） ± s.d.（误差条）。右面板中d日代表Bar，平均值；积分，中位数。*P（P）*值，通过Tukey事后检验的单向方差分析与siCont进行比较。NS不显著。**e（电子）**,小时粗体线表示以垂直于伤口划痕方向的矢量为中心的120°区域。数字表示粗线120°区域内的点的频率。源数据作为源数据文件提供

图8
病理性血管生成需要MST1–FOXO1级联。一CD31的图像⁺WT-OIR中视网膜浅层和无血管区（红色）的血管，*毫秒1*^i∆EC-OIR，以及*福克斯1*^i∆EC-OIR小鼠。比例尺，500 微米。b条FOXO1在CD31中的亚细胞定位图像⁺WT-OIR中血管前部的血管（血运重建）和血管丛（新生血管化），*消息1*^i∆EC-OIR，以及*福克斯1*^i∆EC-OIR小鼠。比例尺，100 微米。注意，WT-OIR小鼠表现出FOXO1（黄色箭头）的核定位，而*消息1*^i∆EC-OIR小鼠在尖端EC和NVT EC中显示FOXO1（黄色箭头）的扩散核质定位。**c（c）**WT-OIR中指示参数的比较(n个 = 5),*消息1*^i∆EC-OIR公司(n个 = 5）和*福克斯1*^i∆EC-OIR公司(n个 = 5）老鼠。数据表示平均值（bar） ± s.d.（误差条）。*P（P）*值，与双尾未配对WT相比t吨-测试。d日CD31的图像⁺容器，ERG⁺内皮细胞核和GM130⁺WT-OIR中尖端EC处的高尔基体，*消息1*^i∆EC-OIR和*福克斯1*^i∆EC-OIR小鼠。插图的图像（白色虚线框）在中放大**e（电子）**黄色虚线表示CD31⁺船只。比例尺，50 微米。**e（电子）**ERG图像⁺内皮细胞核和GM130⁺WT-OIR中尖端EC处的高尔基体，*消息1*^i∆EC-OIR，以及*福克斯1*^i∆EC-OIR小鼠。黄色虚线表示CD31⁺船只。注意GM130⁺在WT-OIR小鼠（黄色箭头）的尖端EC中，高尔基体向细胞核的前部或后部极化，而在*消息1*^i∆EC-OIR和*福克斯1*^i∆EC-OIR小鼠（黄色箭头）。比例尺，100 微米。源数据作为源数据文件提供

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1. Blanco R、Gerhardt H.VEGF和Notch在茎尖细胞选择中的应用。冷泉港。透视。2013年医学；3:a006569。doi:10.1101/cshperspect.a006569。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Potente M，Gerhardt H，Carmeliet P.血管生成的基本和治疗方面。单元格。2011;146:873–887. doi:10.1016/j.cell.2011.08.039。-DOI程序-公共医学
1. Mouillesseaux KP等。Notch通过SMAD6调节BMP反应性和血管网络的侧向分支。国家公社。2016;7:13247. doi:10.1038/ncomms13247。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Hasan SS，Siekmann AF.相同但不同：内皮细胞迁移控制中的信号通路。货币。操作。细胞生物学。2015;36:86–92. doi:10.1016/j.ceb.2015.07.009。-DOI程序-公共医学
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[2] Blanco R、Gerhardt H.VEGF和Notch在茎尖细胞选择中的应用。冷泉港。透视。2013年医学；3:a006569。doi:10.1101/cshperspect.a006569。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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[4] Potente M，Gerhardt H，Carmeliet P.血管生成的基本和治疗方面。单元格。2011;146:873–887. doi:10.1016/j.cell.2011.08.039。-DOI程序-公共医学

[5] Mouillesseaux KP等。Notch通过SMAD6调节BMP反应性和血管网络的侧向分支。国家公社。2016;7:13247. doi:10.1038/ncomms13247。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Mouillesseaux KP等。Notch通过SMAD6调节BMP反应性和血管网络的侧向分支。国家公社。2016;7:13247. doi:10.1038/ncomms13247。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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[10] Gebala V、Collins R、Geudens I、Phng LK、Gerhardt H。体内血管生成期间，血流通过反向膜泡驱动管腔形成。自然细胞生物学。2016;18:443–450. doi:10.1038/ncb3320。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

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