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.2019年2月18:8:e39598。
doi:10.7554/eLife.39598。

溶酶体脂质沉积病中线粒体生物发生受到转录抑制

费萨尔·扬比雷国王 1 2 三, 洛伦娜·费尔南德斯·莫斯奎拉 1, 罗伯特·斯坦菲尔德 4, 克里斯蒂安·穆勒 5, 埃琳娜·伊科宁 6, 伊拉·米洛舍维奇 三, 努诺·雷蒙多 1
附属公司

溶酶体脂质沉积病中线粒体生物发生受到转录抑制

费萨尔·扬比雷国王等。 埃利夫. .

摘要

线粒体功能和内稳态的扰动在溶酶体贮存性疾病中普遍存在，但其潜在机制尚不清楚。在这里，我们报告了一个转录程序，该程序抑制患者细胞和小鼠组织中溶酶体贮存疾病Niemann-Pick C型（NPC）和酸性鞘氨醇酶缺乏症（ASM）中线粒体的生物发生和功能。这一机制由转录因子KLF2和ETV1介导，这两种转录因子均在鼻咽癌和ASM患者细胞中诱导。KLF2或ETV1的沉默可以挽救这些细胞中的线粒体生物发生和功能缺陷。ETV1表达增加受KLF2调节，而NPC和ASM中KLF2蛋白水平的增加源于下游信号传导受损的鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1），后者通常抑制KLF2。在患者细胞中，S1PR1在质膜上几乎检测不到，因此无法抑制KLF2。本文为溶酶体储存性疾病中普遍存在的线粒体缺陷提供了一种机制途径。

编辑注释：这篇文章经过了一个编辑过程，在这个过程中，作者决定如何回应同行评审中提出的问题。审查编辑的评估是，所有问题都已解决（见决定书）。

关键词：细胞生物学；人；人类生物学；溶酶体贮存病；药物；线粒体；线粒体生物发生；小鼠；转录调控。

PubMed免责声明

利益冲突声明

KY、LF、RS、CM、EI、IM、NR未宣布竞争利益

数字

图1。
图1.有症状的NPC1 KO小鼠的大脑和肝脏中线粒体基因下调。
(一)电子方法的示意图。线粒体相关基因列表是通过将线粒体蛋白质组清单转换为转录列表来构建的。然后将其与有症状和无症状NPC1 KO（n=11；脑，n=6；肝）和WT（n=5；脑，n=6；肝脏）小鼠的脑和肝差异表达基因列表进行交叉。(b–c类)NPC1 KO小鼠大脑和肝脏中编码~1000线粒体蛋白（面板b）和~100呼吸链亚单位（面板c）的基因表达减少。图（b–c）表示基因表达的变化，比较NPC1 KO中平均表达与NPC1 WT之间的倍数变化。误差条表示平均值的标准误差（s.e.m.）。这种差异表示为与平均WT表达的差异（例如，突变小鼠增加20%表示20%，而−25%表示减少25%）。使用的统计分析t吨-使用Bonferroni校正进行测试，调整后的p值***p<0.001。
图1——图补充1。
图1-图补充1。NPC1 KO组织中细胞器特异性基因列表的行为。
(一)435个溶酶体基因在NPC1 KO小鼠的大脑和肝脏中的平均表达更高，即使在无症状的小鼠中也是如此，并且在发病后进一步增加。(b条)NPC1 KO和WT之间86个高尔基体相关基因和297个内质网（ER）相关基因的表达没有显著变化。254个过氧化物酶体基因的表达在NPC1KO大脑中没有受到影响，但在无症状的NPC1KO-肝脏中显著降低，并且在发病后进一步降低。这些图表示细胞器特异性列表中所有基因的平均折叠变化±标准偏差。T检验p值（比较NPC1 KO和WT中的每个细胞器列表）与Bonferroni校正，**p<0.01**p<0.001，n=6（NPC1 KO和WT肝脏），n=5（NPC1 WT大脑）和n=11（NPC1 KO大脑）。
图1—图补充2。
图1-图补充2：NPC1 KO小鼠脑和肝线粒体相关基因表达的疾病进展变化。
在分析的1049个线粒体相关基因中，我们确定其中有多少位于NPC1 KO小鼠大脑和肝脏的差异表达基因（DEG）列表中。点图显示所有线粒体相关基因，NPC1 KO和WT之间的基因发生显著变化，用黄色表示。(a–b)火山图描绘了症状前（a组）和症状性（b组）NPC1 KO大脑中线粒体相关基因相对于WT的折叠变化和显著性p值。注意，随着症状的出现，差异调节线粒体基因（黄色圆点）增加。(c（c）)与WT.Fisher精确测试p值***p<0.001相比，无症状和有症状NPC1 KO脑中差异调节的线粒体基因比例急剧增加（约4倍）。(d–e日)火山图描绘了症状前（图d）和症状性（图e）NPC1 KO肝脏中线粒体相关基因相对于WT的折叠变化和显著性p值。注意，随着症状的出现，差异调节线粒体基因（黄点）增加，主要在下调侧。(如果)与WT相比，无症状和有症状NPC1 KO肝脏中差异表达的线粒体基因比例急剧增加（约5倍）。Fisher精确测试p值***p<0.001，n=6（NPC1 KO-和WT肝脏），n=5（NPC1 WT-大脑），n=11（NPC1 GO-大脑）。
图2。
图2尼曼-匹克病小鼠和细胞模型中线粒体生物发生和功能受损。
测量了几个核编码和线粒体DNA（mtDNA）编码的线粒体相关基因的转录水平。(一)NPC1基因敲除小鼠（NPC1 KO）（Niemann-Pick C型模型）的肝脏中线粒体相关基因的转录水平降低。该图显示平均值±标准差T检验p值***p<0.001，n=9(b条)复合杂合子NPC1突变患者成纤维细胞中线粒体相关基因的转录水平降低（GM18398 Coriell Repository）。该图显示了平均值±标准偏差T检验p值*p<0.05**p<0.01**p<0.001，n=3(c（c）)酸性鞘磷脂酶敲除（ASM KO）小鼠的肝脏中线粒体相关基因的转录水平降低，这是一种酸性鞘磷脂缺乏模型。该图显示了平均值±标准偏差T检验p值*p<0.05**p<0.01，n=8。(d日)酸性鞘磷脂酶缺乏症患者（仅剩下5%的ASM活性）和ASM-2患者系的成纤维细胞中线粒体相关基因的转录水平降低。该图显示了平均值±标准偏差T检验p值*p<0.05**p<0.01**p<0.001，n=3。该患者成纤维细胞溶酶体缺陷的进一步特征如图3图补充1所示。(e–f)通过流式细胞术测量超氧化物敏感的线粒体靶向染料MitoSox的荧光强度来评估线粒体超氧化物水平，NPC成纤维细胞（面板e）和ASM-1和ASM-2患者成纤维细胞中的线粒体超氧化物含量增加（面板f）；直方图是三个生物重复的代表。定量表示平均值±标准偏差。T检验p值***p<0.001，n=3。
图3。
图3酸性鞘磷脂酶（ASM）和NPC1缺乏患者成纤维细胞的线粒体功能和线粒体质量受损。
(a、 c（c）)ASM和NPC1缺陷的成纤维细胞的O显著降低2消耗率（OCR）高于控制。在基础条件下（完全培养基），使用ATP酶抑制剂寡霉素进行氧化磷酸化抑制，使用解偶联剂FCCP将呼吸链从氧化磷酸化中解偶联后，使用整个细胞测量OCR，以及使用复合I抑制剂鱼藤酮和复合III抑制剂抗霉素抑制呼吸链后。使用SeaHorse细胞外通量分析仪在96 well板上进行测量。每个细胞系至少八个孔的平均值±s.e.m.随时间绘制。OCR标准化为每个孔中的蛋白质量。(b、 d日)ASM1缺陷成纤维细胞的基础OCR和最大OCR降低，根据(一)在ASM2和NPC1缺陷的成纤维细胞中(c（c）)条形图表示为平均值±s.e.m.T检验p值***p<0.001，n=3。
图3——图补充1。
图3补充图1。患者成纤维细胞溶酶体缺陷的验证以及缺陷与线粒体生物发生和功能的因果关系。
本文中使用的ASM-1患者细胞剩余5%的酸性鞘氨醇酶活性，并呈现溶酶体损伤的预期迹象，特别是(一)通过自噬体标记物LC3B-II评估，自噬能力随着自噬底物（p62，也称为Sequestome 1，Sqstm1）和自噬小体的积累而降低。印迹是生物三倍体的代表，相邻地块用平均值±标准偏差表示，n=3。T检验p值**p<0.01(b条)溶酶体蛋白酶降解DQ-BSA的速率评估了溶酶体蛋白水解能力的降低，该速率由标准化到蛋白质含量的整个细胞中的溶酶体蛋白质降解速率进行评估。量化表示平均值±s.e.m.，n=3(c–e类)通过樱桃ASM过度表达的ASM缺陷株和NPC1缺陷株中的OCR增加来评估用相应野生型蛋白转染所有患者株挽救线粒体呼吸重量过度表达。在面板中的每个海马剖面下方显示了数量d日)平均值±标准偏差，n=2，每种条件下八次技术复制。T检验p值**p<0.01和***p<0.001。(e（电子）)通过qPCR评估，在相应的wiltype蛋白过度表达后，所有患者系中的线粒体基因表达增加。数据显示在n=3的热图中，其中红色表示与白色相比，过度表达wiltype蛋白的患者系中的表达增加，这表示相对于对照值没有变化。
图3——图补充2。
图3补充图2。ASM缺乏和NPC成纤维细胞中功能失调线粒体的含量增加。
(一)采用流式细胞术和MitoTracker-Green染色评估线粒体质量。直方图显示ASM和NPC患者细胞中的MitoTracker Green染色强度相对于对照组发生右移。定量描述为平均荧光强度（MFI）±s.e.m.，n=5，每个重复两次。(b条)通过线粒体蛋白±s.e.m.的western blot评估线粒体质量，n=3。T检验p值*p<0.05，***p<0.001。(c（c）)ASM和NPC缺陷成纤维细胞中MitoTracker Green和MitoTracher Deep Red染料的共染色显示功能失调线粒体数量增加（MitoTracer Green阳性和MitoTracker Deep-Red阴性(第1页)流式细胞术）。量化描述了P1群体的倍数变化，显示为平均值±标准差，n=5，有两个技术重复。
图3——补充图3。
图3补充图3。用40µM地昔帕明治疗72小时的对照成纤维细胞线粒体缺陷（酸性鞘氨醇酶抑制剂）。
(一)线粒体基因的转录水平描述为平均值±标准差，n=3。T检验p值*p<0.05**p<0.01**p<0.001。用作车辆控制的无菌蒸馏水。(b条)流式细胞术测定去昔帕明处理细胞中线粒体超氧化物水平的增加，以线粒体SOX强度进行评估。该图显示MFI±s.e.m.，n=5。T检验p值***p<0.001(c–d码)在指定条件下，地西普兰处理的成纤维细胞的耗氧率（OCR）降低，在面板中量化d日)作为平均值±标准误差，n=2，每个至少8个技术重复。用作车辆控制的无菌蒸馏水。
图3——图补充4。
图3补充图4：用10µM U18666A治疗72小时的对照成纤维细胞线粒体缺陷（NPC1抑制剂）。
(一)U1866A处理细胞的线粒体基因表达水平显示为平均值±标准偏差，n=3。T检验p值*p<0.05**p<0.01**p<0.001。二甲基亚砜用作车辆对照。(b条)根据MitoSox强度评估，U18666A处理细胞中线粒体超氧化物水平增加，量化为平均值±标准偏差，n=5。T检验p值***p<0.001(c–d码)在指定条件下，U18666A处理的成纤维细胞耗氧率（OCR）降低，在面板中量化d日)平均值±标准偏差n=2，有八个技术重复。DMSO用作车辆控制。
图4。
图4：转录因子Etv1和Klf2在Niemann-Pick中诱导并参与线粒体生物发生的调节。
(一)维恩图说明了在以下组织中显著激活或抑制的转录因子列表（TF）之间的交叉点Npc1号机组-/-小鼠，以及预测可调节线粒体呼吸链基因表达的TF列表，其中KLF2和ETV1为hits。(b条)ASM-缺乏和NPC成纤维细胞中Klf2和Etv1蛋白水平增加，如全细胞提取物的代表性（三个生物独立实验中的一个）western blot所示，相邻图中的带密度定量（平均值±标准差，n=3）。T检验p值**p<0.01(c（c）)ASM缺陷成纤维细胞中Klf2和Etv1的核定位增加。印迹是生物三倍体的代表，在(d日)显示为平均值±标准偏差T检验p值*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001(e（电子）)ETV1过度表达重量（全长ETV1）和ETV11-334，缺乏包括DNA结合结构域的C末端。代表性western blot，通过两个独立实验将带密度量化标准化为空载体控制，每个实验在右侧面板上有两个技术复制品（平均值±s.e.m.）(如果)ETV1过度表达重量显著下调大多数线粒体相关基因的转录水平，而ETV11-334无法结合DNA，导致转录水平增加。图中显示了平均值±标准偏差T检验p值**p<0.01***p<0.001，n=2，每个有三个技术复制品。
图4——图补充1。
图4-图补充1.ASM缺陷和NPC成纤维细胞中的Etv1和Klf2水平。
(一)ETS家庭成员成绩单水平ELK1型和ETV1型用qPCR检测ASM缺陷成纤维细胞。图中表示平均值±标准误差，n=3。(b条)成绩单等级KLF2号机组在ASM缺乏的成纤维细胞中，通过qPCR测量并描述为平均值±标准偏差，n=3。T检验p值***p<0.001，ns p>0.05。(c–d码)生物三倍体印迹的代表性，显示面板中KLF2的核定位增加(c（c）)面板中的ETV1(d日)在ASM缺陷的成纤维细胞和从Coriell研究所获得的NPC患者成纤维细胞中。相邻图显示平均值±标准偏差，n=3。
图4——图补充2。
图4：去甲帕明处理的成纤维细胞中的补充2..Etv1和Klf2水平。
(一)western blot检测显示，去昔帕明处理的成纤维细胞中KLF2和ETV1蛋白水平升高，线粒体蛋白TFAM降低。(b条)western blot定量显示平均值±st.dev.，n=2，技术重复。T检验p值*p<0.05***p<0.001(c（c）)qPCR检测到，去昔帕明处理的成纤维细胞中KLF2的转录水平没有改变，ETV1增加。量化显示平均值±标准误差，n=3。T检验p值***p<0.001，ns p>0.05。
图4——补充图3。
图4补充图3。KLF2缺失时线粒体相关基因表达增加。
使用从KLF2 KO（n=4）和WT（n=4）小鼠获得的红细胞的公开转录数据集，我们发现在KLF2 KO中约1000个线粒体相关基因的平均表达增加了约25%，而在KLF2KO中约100个呼吸链亚基的表达增加了~40%。这些结果支持KLF2对线粒体生物发生的抑制作用。图中显示了基因列表中所有基因的logFC平均值±标准偏差。带Bonferroni校正的T检验***p<0.001。
图4——补充图4。
图4-图补充4.KLF2的目标，由ChIP-Seq数据分析确定。
公开的KLF2 ChIP-Seq数据的图形表示，突出显示其目标基因，以包括几个线粒体基因。将来自ChIP-Seq数据的KLF2靶基因与上述线粒体“基因列表”交叉，以获得编码线粒体蛋白质的KLF1靶基因。我们注意到NRF1、PPARG和PPARGC1B不在“线粒体基因列表”中，因为它们不编码真正的线粒体蛋白，所以被发现是KLF2的直接靶点。有趣的是，我们在本研究中描述的ETV1也被发现是KLF2靶基因。编码线粒体蛋白质的KLF2靶基因的完整列表可以在补充文件2中找到。
图4——补充图5。
图4补充了图5。根据ChIP-ChIP数据分析确定的ETV1目标。
使用上述图4补充图4所述的相同方法对公开可用的ETV1 ChIP-ChIP数据集进行分析，显示了几个线粒体基因作为ETV1的靶基因。这些基因的示意图也包括NRF1和PPARG作为ETV1靶基因。
图5。
图5 ETV1或KLF2沉默可挽救Niemann-Pick成纤维细胞中的线粒体生物发生和功能。
使用siRNA介导的沉默，我们击倒了Etv1(一)或Klf2(b条)在ASM1缺陷的成纤维细胞中，线粒体蛋白TFAM和线粒体生物发生调节因子NRF1的蛋白水平达到控制水平，如全细胞提取物的典型western blot所示，相邻图中的带密度量化为平均值±标准差，n=3。在涉及ETV1或KLF2沉默的所有实验中，在对照细胞和ASM缺陷细胞中使用加扰siRNA作为对照。T检验p值*p<0.05，**p<0.01**p<0.001(c（c）)通过qPCR评估，ETV1或KLF2沉默会增加线粒体基因的转录水平。数据显示在热图中，其中蓝色表示与对照细胞相比表达减少（白色表示与对照值无关），红色表示增加。注意，ASM缺乏细胞中线粒体基因主要减少（蓝色），当ETV1或KLF2沉默时，线粒体基因转为红色（表达增加）（n=3）。(d–e日)通过实时呼吸测定测定，Klf2或Etv1的沉默部分挽救了ASM缺陷成纤维细胞中基础OCR和最大OCR的降低。该图显示了平均值±标准偏差，n=3。T检验p值**p<0.01和***p<0.001。(如果)NPC1缺陷细胞中KLF2或ETV1的强烈沉默表明，相应地KLF2号机组和ETV1型图表示平均值±s.e.m，n=3，T检验p值***p<0.001(克)NPC1缺陷细胞中的KLF2或ETV1基因敲除增加线粒体基因的转录水平，这表现为热图。注意，当KLF2或ETV1相对于NPC1缺陷细胞中的Scrambled siRNA（白色）沉默时，线粒体基因大多增加（红色）（n=3）。
图5——图补充1。
图5补充图1。Niemann-Pick患者的自噬缺陷与Klf2和Etv1无关。
为了评估ASM缺陷成纤维细胞中ETV1或KLF2的沉默是否对溶酶体功能有任何影响，我们评估了自噬底物p62（Sqstm1）和LC3BII（自噬体标记物）的积累。当ETV1（面板一)或KLF2（面板b条)根据western blot评估，被沉默。量化显示平均值±s.e.m，n=3。T检验p值*p<0.01***p<0.001；无显著性差异（ns）p>0.05。
图6。
图6 ETV1上调依赖于KLF2和ERK。
(一)ASM缺陷的成纤维细胞中KLF2的沉默导致ETV1水平降低，如全细胞提取物的代表性蛋白质印迹所示，并量化相邻图中的条带密度（平均值±s.e.m，n=3）。单向方差分析p值***p<0.001。(b条)ASM缺陷的成纤维细胞显示ERK和mTORC1活性增加，AKT活性降低，AMPK活性不变，如全细胞提取物的代表性western blot所示，带密度定量显示在相邻图中，平均值±s.e.m.，n=3。T检验p值**p<0.01**p<0.001(c（c）)用U0126（20µM，16小时）抑制ASM缺陷的成纤维细胞中的ERK会导致ETV1水平降低，但不会影响KLF2，如典型的western blot所示，相邻图中的带密度量化表示为生物三倍体的平均值±标准差。T检验p值**p<0.01**p<0.001。
图7。
图7 S1PR1活性的动态调节影响线粒体的生物发生和功能。
(一)用激动剂Sew2871激活S1PR1（5µM，16小时；二甲基亚砜作为载体对照）后，线粒体相关基因的转录水平增加，如通过qPCR测量的。图表显示平均值±标准误差，n=3。T检验p值*p<0.05和**p<0.01(b条)qPCR检测到，竞争性拮抗剂W146（10µM，16小时；甲醇作为载体对照）抑制S1PR1后，线粒体相关基因的转录水平降低。图表显示平均值±标准误差，n=3。T检验p值**p<0.01和***p<0.001(c（c）)与载体对照组（DMSO）相比，用S1PR1激动剂Sew2871处理的细胞OCR增加，在小组中量化(e（电子）). (d日)与溶媒对照（甲醇）相比，用S1PR1拮抗剂W146处理的细胞OCR降低，在小组中量化(如果). e和f中的定量表示平均值±标准误差，n=3，T检验p值***p<0.001。(克)代表性印迹显示，在用S1PR1激动剂Sew2871处理的细胞中，KLF2和ETV1蛋白水平降低，线粒体蛋白VDAC1、TFAM、CO1和SDHB数量增加，通过全细胞提取物的western印迹进行评估，使用HPRT作为负荷控制。相邻图将带密度相对于载体控制（DMSO）的折叠差异描述为平均值±标准偏差，n=2，技术上为三倍（零线上的线表示相对于控制没有变化，负数表示折叠变化减少，正数表示折叠变化增加）。T检验p值*p<0.05(小时)通过全细胞提取物的western blots评估，使用HPRT作为负荷对照，典型的blots描绘了用S1PR1拮抗剂W146处理的细胞中KLF2和ETV1蛋白水平增加，线粒体蛋白VDAC1、TFAM、CO1和SDHB数量减少的情况。相邻图显示了折叠带密度与载体控制（甲醇）相比的差异，并用平均值±标准偏差表示，n=2，技术上为三倍。T检验p值*p<0.05，**p<0.01和***p<0.001。
图7——图补充1。
图7补充1。ASM缺乏的成纤维细胞中鞘氨醇-1-磷酸受体1（S1PR1）和鞘氨醇激酶1（SPHK1）和2（SPHK2）的转录水平。
成绩单等级1月1日,SPHK1项目和SPHK2型通过qPCR进行测量，并描述为平均值±s.e.m，n=3。T检验p值***p<0.001。
图8。
图8：尼曼-匹克病中的S1PR1信号。
(一)鞘氨醇-1-磷酸（S1P）信号的示意图。S1P由鞘氨醇通过激酶SPHK1（质膜）和SPHK2（内质网和线粒体）生成，并可被运输出细胞。细胞外S1P可以激活几种受体（S1PR1-5）。具体来说，刺激S1PR1触发Akt信号，调节KLF2水平。S1PR1的表达受KLF2调节，如我们的数据所示，KLF2也激活ETV1。Sew2871是S1PR1的激动剂，W146是拮抗剂。(b条)用S1PR1激动剂Sew2871处理对照组成纤维细胞（5µM，16小时）可提高对照组成细胞中线粒体相关基因的转录水平，但对ASM缺乏的成纤维细胞无影响。数据显示在n=3的热图中，其中蓝色表示与对照细胞相比表达减少（白色表示与对照值无关），红色表示增加。请注意，用Sew2871处理的对照成纤维细胞中的线粒体基因主要增加（红色），而ASM成纤维细胞的线粒体基因则为蓝色，与处理无关。(c（c）)用全细胞提取物进行western blot测定，ASM成纤维细胞中S1PR1的蛋白水平没有改变。相邻图显示了以平均值±s.e.m.表示的量化，n=3。T检验p值>0.05。(d日)流式细胞术检测到非渗透性细胞的质膜上存在S1PR1染色。如果是S1PR1，FTY720会触发内吞作用，并用作表面染色的阴性对照。注意几乎检测不到的表面S1PR1水平。图中表示了S1PR1水平归一化为经溶媒处理的对照细胞的平均分数，并表示为平均值±标准偏差，n=3。T试验p值***p<0.001(e（电子）)用Annexin-V和碘化丙啶染色的流式细胞术检测到，经Staurosporine处理的伴有KLF2和ETV1沉默的ASM缺陷细胞与对照组相比，凋亡细胞数量增加。定量描述为平均值±标准误差，n=5。T检验p值***p<0.001。(如果)Staurosporine处理的ASM-deficient成纤维细胞（带有沉默控制、KLF2或ETV1敲除）显示，KLF2和ETV1沉默细胞中三个水平的裂解PARP和裂解Caspase的蛋白量增加，相邻图表中的定量显示平均值±标准误差，n=3。T检验p值**p<0.01和***p<0.001。(克)通过Glo Titer试验测定KLF2或ETV1沉默的ASM缺陷成纤维细胞的细胞活力降低。图中表示平均值±标准偏差，n=2，每个条件有六个技术副本。T检验p值，***p<0.001。
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