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.2019年3月；43(3):1467-1477.
doi:10.3892/ijmm.2019.4075。 Epub 2019年1月23日。

MicroRNA‑223通过NLRP3炎性体和TLR4/NF‑κB信号通路通过RHOB减轻急性肺损伤模型中LPS诱导的炎症

余荣燕 1, 科欣路 2, 婷叶 三, 张宗旺 4
附属公司

MicroRNA‑223通过NLRP3炎性体和TLR4/NF‑κB信号通路通过RHOB减轻急性肺损伤模型中LPS诱导的炎症

余荣燕等。 国际分子医学杂志. 2019年3月.

摘要

急性肺损伤（ALI）和更严重的急性呼吸窘迫综合征是常见而复杂的炎症性肺病。微RNA（MicroRNAs，miRs）是一种新型的基因调控分子，在包括ALI在内的多种复杂疾病中起着至关重要的作用。在本研究中，miR-223对ALI炎症的抗炎作用得到了证实，并进一步探讨了其可能的机制。在脂多糖诱导的ALI中，与对照正常组相比，miR‑223的表达降低。使用体外模型分析miR‑223下调对ALI模型的影响，该模型增加炎症反应，并诱导NACHT、LRR和PYD结构域包含蛋白3（NLRP3）炎性体和Toll样受体4（TLR4）/核因子（NF）的激活通过rho相关GTP‑结合蛋白RhoB（RhoB）的‑κB信号通路。此外，在体外模型中，miR‑223的过度表达通过RHOB减轻炎症反应并抑制NLRP3炎性体和TLR4/NF‑κB信号通路。此外，TLR4抑制剂或NLRP3抑制剂降低了ALI中miR‑223下调的促炎症作用。总之，本研究结果表明，miR‑223通过调节ALI炎症发挥生物指示物的作用，可能是ALI的一个新的潜在治疗靶点和预后标志物。

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数字

图1
图1
miR-223在ALI小鼠中的表达。（A） 肺组织苏木精和伊红染色。（B） 检测TNF-α、（C）IL-1β、（D）IL-6和（E）IL-18。（F） ALI小鼠miR-223表达的基因芯片和（G）逆转录定量聚合酶链反应分析。比例尺，100µm。**与对照组相比，P<0.01。急性肺损伤；miR，microRNA；白细胞介素；TNF-α、肿瘤坏死因子-α。
图2
图2
ALI中miR-223的表达在体外评估（A）IL-1β、（B）IL-18、（C）miR-223的表达在体外在LPS诱导的ALI模型中。转染（D）miR-233和（E）抗miR-223的细胞中miR-222的表达。转染（F）miR-233和（H）抗miR-223的细胞中IL-1β的表达。转染（G）miR-233和（I）抗miR-223的细胞中IL-18的表达。**与各自对照组相比，P<0.01。急性肺损伤；miR，microRNA；脂多糖；IL、白细胞介素。
图3
图3
miR-223调节急性肺损伤中NLRP3蛋白的表达在体外（A）信号通路的基因芯片分析。（B） NLRP3、（C）TLR4和（D）NF-κB mRNA表达。（E） 预测NLRP3 3′-UTR中miR-223结合位点。（F） 双荧光素酶报告基因检测。（G） NLRP3蛋白表达的免疫荧光。放大倍数，×200。**与各自对照组相比，P<0.01。UTR，非翻译区；含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3；miR，microRNA；TLR4，Toll样受体4；核因子-κB；野生型；MUT，突变型。
图4
图4
miR-223在急性肺损伤中调节TLR4和NLRP3信号通路在体外在miR-223下调后，对（A）NLRP3和（B）caspase-1蛋白表达进行量化。（C） NLRP3、caspase-1、TLR4和NF-κB的Western blot分析。（D） 在miR-223下调后，定量TLR4和（E）NF-κB蛋白表达。（F） 在miR-223上调后，对NLRP3和（G）caspase-1蛋白表达进行量化。（H） NLRP3、caspase-1、TLR4和NF-κB的Western blot分析。（一） 在miR-223上调后，定量TLR4和（J）NF-κB蛋白表达。**与阴性对照组相比，P<0.01。含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3；miR，microRNA；TLR4，toll样受体4；核因子-κB。
图5
图5
抑制TLR4降低抗miR-223对急性肺损伤炎症的促炎作用在体外对（A）NLRP3、（B）caspase-1、（C）TLR4和（D）NF-κB蛋白表达进行定量。（E） NLRP3、caspase-1、TLR4和NF-κB蛋白表达的Western blot分析。（F） 分析IL-1β和（G）IL-18。**与阴性对照组相比P<0.01；##与抗223组相比，P<0.01。TLR4 i、TLR4抑制剂和抗miR-233联合用药；含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3；miR，microRNA；TLR4，toll样受体4；核因子-κB；IL、白细胞介素。
图6
图6
抑制NLRP3降低抗miR-223对急性肺损伤炎症的促炎作用在体外对（A）NLRP3和（B）胱天蛋白酶-1蛋白的表达进行定量。（C） NLRP3和caspase-1蛋白表达的Western blot分析。（D） 分析IL-1β和（E）IL-18。**与阴性对照组相比P<0.01；##与抗223组相比，P<0.01。含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3；NLRP3 i、NLRP3抑制剂和抗miR-233联合用药；miR，microRNA；IL、白细胞介素。
图7
图7
miR-223在急性肺损伤中调节TLR4信号通路在体外通过RHOB。（A） 在RHOB 3′-非翻译区预测miR-223结合位点。（B） 双荧光素酶报告基因检测。在（C）miR-223上调和（D）miR-233下调的细胞中定量RHOB蛋白表达。（E）miR-223上调和（F）miR-223下调的细胞中RHOB蛋白表达的蛋白质印迹分析。（G） 定量RHOB、（H）TLR4和（I）NF-κB蛋白表达。（J） RHOB、TLR4和NF-κB的Western blot分析。（K） 分析IL1β和（L）IL-18。**与阴性对照组相比P<0.01；##与miR-223组相比，P<0.01。rho相关GTP结合蛋白RHOB；miR，microRNA；TLR4，toll样受体4；核因子-κB；IL、白细胞介素。
图8
图8
激活RHOB减少miR-223对急性肺损伤炎症的影响在体外对（A）miR-223、（B）TLR4、（C）NF-κB、（D）RHOB、（E）NLRP3和（F）caspase-1蛋白表达进行定量。（G） 蛋白质印迹分析。**与对照组相比P<0.01；##与阴性对照组相比P<0.01；&&与miR-223组相比P<0.01；++与RhoB组相比，P<0.01。miR，microRNA；RHOB、rho相关GTP结合蛋白RHOB、rho相关性GTP结合蛋白质RHOB；TLR4，toll样受体4；核因子-κB；含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3。
图9
图9
MicroRNA-223通过NLRP3炎性体减轻急性肺损伤模型中LPS诱导的炎症反应。脂多糖；rho相关GTP结合蛋白RHOB；TLR4，Toll样受体4；核因子-κB；含NLRP3、NACHT、LRR和PYD结构域的蛋白质3；白细胞介素；ASC、PYD和CARD域包含。
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