MicroRNA-29a is a key regulon that regulates BRD4 and mitigates liver fibrosis in mice by inhibiting hepatic stellate cell activation

doi:10.7150/ijms.29930

.2019年1月1日；16(2):212-220.

doi:10.7150/ijms.29930。 2019年eCollection。

MicroRNA-29a是一个关键调节子，通过抑制肝星状细胞活化来调节BRD4并减轻小鼠肝纤维化

黄英贤¹, 兴春国^2 三 4 5, 杨亚玲⁶, 王凤生⁷

附属公司

¹台湾高雄长庚纪念医院及长庚大学医学院儿科。
²台湾嘉义长庚科技大学护理系。
^三台湾嘉义嘉义长庚纪念医院研究员。
⁴长庚科技大学人类生态学院人类生态产业研究中心和中药研究中心，台湾桃园。
⁵台湾嘉义市华中科技大学慢性病与健康促进研究中心。
⁶台湾高雄长庚纪念医院及长庚大学医学院麻醉科，高雄，833。
⁷台湾高雄长庚纪念医院和长庚大学医学院医学研究部物候学与诊断核心实验室，高雄，833。

PMID： 30745801
预防性维修识别码：项目经理C6367521
内政部： 10.7150/ijms.29930

微小RNA-29a是一种关键的调节因子，通过抑制肝星状细胞活化来调节BRD4并减轻小鼠的肝纤维化

黄英贤等。国际医学科学杂志. 2019.

.2019年1月1日；16(2):212-220.

doi:10.7150/ijms.29930。 2019年eCollection。

作者

黄英贤¹, 兴春国^2 三 4 5, 杨亚玲⁶, 王凤生⁷

附属公司

¹台湾高雄长庚纪念医院及长庚大学医学院儿科。
²台湾嘉义长庚科技大学护理系。
^三台湾嘉义嘉义长庚纪念医院研究员。
⁴长庚科技大学人类生态学院人类生态产业研究中心和中药研究中心，台湾桃园。
⁵台湾嘉义市华中科技大学慢性病与健康促进研究中心。
⁶台湾高雄长庚纪念医院及长庚大学医学院麻醉科，高雄，833。
⁷台湾高雄长庚纪念医院和长庚大学医学院医学研究部物候学与诊断核心实验室，高雄，833。

PMID： 30745801
预防性维修识别码：第367521页
内政部： 10.7150/ijms.29930

摘要

MicroRNA-29a是调节肝星状细胞（HSC）和减轻肝纤维化的关键调节子。然而，它这样做的机制在很大程度上仍不明确。溴多巴胺-4蛋白（BRD4）的抑制是肝纤维化的一个新的治疗靶点。因此，本研究的目的是研究胆道连接（BDL）动物模型中BRD4信号的miR-29a调控与胆汁淤积性肝纤维化的关系。与野生型小鼠相比，miR-29a转基因小鼠（miR-29aTg小鼠）的肝组织显示出弱纤维化基质，如受影响组织中的α-平滑肌肌动蛋白染色所示。miR-29a过度表达降低了BRD4和SNAI1表达的BDL夸大。miR-29a信号的增加导致原发性HSC中EZH2、MeCP2和SNAI1的下调，以及PPAR-γ表达的上调。我们进一步证明，给予BRD4抑制剂JQ1可以抑制BRD4、C-MYC、EZH2和SNAI1的表达，而JQ1和miR-29a模拟物都可以抑制HSC的迁移和增殖。总之，我们的研究表明，miR-29a通过抑制BRD4和EZH2功能负调控HSC激活，从而使其成为肝纤维化药物治疗的一个很有前景的靶点。

关键词：BRD4；胆管结扎；胆汁淤积症；肝纤维化；miR-29a。

PubMed免责声明

利益冲突声明

竞争利益：作者声明不存在竞争利益。

数字

图1
小鼠模型中miR-29a的过度表达导致BDL后小鼠肝纤维化的下调。（A） α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）的组织形态计量学分析表明，与miR-29aTg小鼠相比，野生型（WT）小鼠具有较强的α-SMA免疫反应性（棕色染色）。（B）我们通过图像J分析的独立彩色通道测量了α-平滑肌肌动蛋白的组织形态计量学分析。数据表示为每组6至8个样本的平均值±SE*表示组间p<0.05。

图2
BDL后WT和miR-29Tg小鼠肝脏BRD4（A）和SNAI1（B）蛋白表达的比较。每组六到八个样本的数据表示为平均值±SE。*表示各组之间的p<0.05。

图3
使用或不使用miR-29a模拟物或抑制剂或仅使用miRNA打乱24小时后，比较原代肝星状细胞中EZH2（A）、MeCP2（B）、SNAI1（C）和PPAR-γ（D）的蛋白表达。数据表示为每组四到六个样本的平均值±SE*表示组间p<0.05。

图4
JQ1处理24小时后原代肝星状细胞BRD4（A）、C-MYC（B）、EZH2（C）和SNAI1（D）蛋白表达的比较。数据表示为每组四到五个样本的平均值±SE*表示组间p<0.05。

图5
我们分别使用伤口愈合和WST-1分析来测量原激活HSC的迁移和增殖。miR-29a模拟物或JQ1显著抑制WT小鼠原代HSC的迁移。数据表示为三个独立实验的平均值±SE*表示组间p<0.05。

图6
通过抑制BRD4/EZH2/SNAI1，构建miR-29a在肝纤维化中的信号保护模型。miR-29a是HSC促纤维化表型的重要调节因子。miR-29a功能增加阻碍BRD4、EZH2、SNAI1和PPRP-γ表达，从而抑制HSC激活。

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