PTEN-induced partial epithelial-mesenchymal transition drives diabetic kidney disease

doi:10.1172/JCI121987

.2019年3月1日；129(3):1129-1151.

doi:10.1172/JCI121987。 Epub 2019年2月11日。

PTEN诱导的部分上皮间质转化导致糖尿病肾病

附属机构

¹分子和细胞肿瘤学系，和。
²德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心癌症医学部实验治疗学系，美国德克萨斯州休斯顿。
^三美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿麦戈文医学院德克萨斯大学健康科学中心生物化学和分子生物学系。
⁴先进技术核心和。
⁵美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与细胞生物学系。
⁶系统生物学系，和。
⁷美国德克萨斯州休斯顿市得克萨斯大学医学院安德森癌症中心生物医学研究生院癌症生物学项目。
⁸中国医科大学癌症生物学研究生院和分子医学中心，台湾台中。
⁹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心内科，美国德克萨斯州休斯顿。
¹⁰美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心RNA干扰和非编码RNA中心。

采购管理信息： 30741721
PMCID公司： PMC6391108型
内政部： 10.1172/JCI121987

PTEN诱导的部分上皮间质转化导致糖尿病肾病

李亚娟等。临床研究杂志. 2019.

.2019年3月1日；129(3):1129-1151.

doi:10.11172/JCI121987。 Epub 2019年2月11日。

附属机构

¹分子和细胞肿瘤学系。
²德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心癌症医学部实验治疗学系，美国德克萨斯州休斯顿。
^三美国德克萨斯州休斯顿市休斯顿麦戈文医学院德克萨斯大学健康科学中心生物化学和分子生物学系。
⁴先进技术核心，以及。
⁵美国德克萨斯州休斯顿贝勒医学院分子与细胞生物学系。
⁶系统生物学系，和。
⁷美国得克萨斯州休斯顿得克萨斯大学MD安德森癌症中心生物医学科学研究生院癌症生物学项目。
⁸中国医科大学癌症生物学研究生院和分子医学中心，台湾台中。
⁹德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心内科，美国德克萨斯州休斯顿。
¹⁰美国德克萨斯州休斯顿市德克萨斯大学安德森癌症中心RNA干扰和非编码RNA中心。

采购管理信息： 30741721
PMCID公司： PMC6391108型
内政部： 10.1172/JCI121987

摘要

上皮-间充质转化（EMT）对糖尿病肾病（DKD）的间质基质沉积起重要作用。然而，在肾脏组织中检测EMT是不可行的，抗EMT治疗长期受到阻碍。我们报道了当PTEN被MEX3C催化的K27连接多泛素化赖氨酸80修饰时，磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）促进转化生长因子β1（TGF-β）、声波刺猬（SHH）、结缔组织生长因子（CTGF）、白介素6（IL-6）和高血糖诱导的EMT（简称PTEN）。PTENK27-polyUb的基因抑制减轻了Col4a3敲除、叶酸和链脲佐菌素诱导的肾损伤。糖尿病患者血清和尿液PTENK27-polyUb浓度与肾小球滤过率（GFR）呈负相关。从机制上讲，PTENK27-polyUb促进肾上皮细胞中TWIST、SNAI1和YAP的去磷酸化和蛋白质稳定，导致EMT增强。我们发现一种小分子雷公藤内酯醇抑制MEX3C催化的肾上皮细胞PTENK27-polyUb和EMT。雷公藤甲素治疗可同时降低Col4a3敲除型叶酸损伤疾病模型和STZ诱导型BTBR ob/ob糖尿病肾病模型的TWIST、SNAI1和YAP，并改善肾脏健康。因此，我们证明了PTENK27-polyUb在DKD中的重要作用，以及抑制DKD进展的有希望的治疗策略。

关键词：细胞生物学；慢性肾脏疾病；糖尿病；肾脏学；蛋白酶。

PubMed免责声明

利益冲突声明

利益冲突：提交人声明，不存在利益冲突。

数字

**图1。铂族^K27-polyUb是肾纤维化所必需的。**
(A类)实验方法的方案。(B类)H&E染色、天狼星红染色、PAS染色和免疫荧光染色的代表性图像*第4a3列*^+/– 铂族^重量/K80R,*第4a3列*^+/– 铂族^K80R/K80R,*第4a3列*^–/– 铂族^重量/K80R、和*第4a3列*^–/– 铂族^K80R/K80R肾脏。黑眼圈：硬化性肾小球；比例尺：100μm。(C类–F类)每Na中Ub PTEN（K80）的统计分析⁺K（K）⁺-ATP酶-阳性小管(C类)，肾小管损伤评分(D类)，天狼星红百分比-阳性面积(E类)和硬化性肾小球百分比(F类)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶–每个视野的阳性小管。所有误差条指示SD；n个计算=5只动物和每只动物6-8个独立场（单向方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001, *****P（P）*< 0.0001.

**图2。Pten K80R突变可降低肾纤维化期间的EMT。**
(A类)使用指示抗体的免疫荧光染色的代表性图像*第4a3列*^+/– 铂族^重量/K80R,*第4a3列*^+/– 铂族^K80R/K80R,*第4a3列*^–/– 铂族^重量/K80R、和*第4a3列*^–/– 铂族^K80R/K80R肾脏。比例尺：100μm。(B类–C类)MEX3C染色强度的统计分析(B类)和α-SMA(C类)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶-阳性小管。误差条表示SD；n个计算=5只动物和每只动物6个独立场（单向方差分析）。(D类)Ub-PTEN（K80）染色强度与每Naα-SMA的皮尔逊相关⁺K（K）⁺-ATP酶⁺小管(n个=20，皮尔逊χ²测试）。(E类–**G公司**)TWIST训练强度的统计分析(E类)，SNAI1-染色强度(F类)，和YAP染色强度(**G公司**)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶阳性小管。误差条，SD，n个计算=5只动物和每只动物6个独立场（单向方差分析）。(**H（H）**)Ub-PTEN（K80）染色强度与TWIST、SNAI1和YAP/Na的皮尔逊相关⁺K（K）⁺-ATP酶⁺小管(n个=20，皮尔逊χ²测试）。(我–J型)BUN检测(我)，或ACR(J型)在血液或尿液样本中*第4a3列*^+/– 铂族^重量/K80R,*第4a3列*^+/– 铂族^K80R/K80R,*第4a3列*^–/– 铂族^重量/K80R、和*第4a3列*^–/– 铂族^K80R/K80R动物。误差条表示SD；n个= 6, 7, 9, 7 (我);n个= 5, 8, 9, 6 (J型)分别（单因素方差分析）。(**K（K）**)Kaplan-Meier生存分析*第4a3列*^+/– 铂族^重量/K80R,*第4a3列*^+/– 铂族^K80R/K80R,*第4a3列*^–/– 铂族^重量/K80R、和*第4a3列*^–/– 铂族^K80R/K80R动物(n个分别=5、5、17和18，对数秩检验）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图3。PTEN公司^K27-polyUb是生长因子诱导的EMT所必需的。**
(A类)PTEN的夹心ELISA检测^K27-polyUb将Ub-PTEN（K80）抗体用于经25 mM葡萄糖或指示生长因子处理1小时的HK-2细胞。错误栏指示SD；n个=3个独立实验（学生的t吨测试）。(B类–C类)使用转染指定siRNA的HK-2或MCT细胞的指定抗体进行免疫印迹检测(C类)然后用指定的人类或小鼠生长因子治疗1小时。Scr：加扰。(D类–F类)代表性图片(D类)波形蛋白阳性细胞的统计分析(E类)和SNAI1-阳性细胞(F类)在带有或不带有PTEN sgRNAs的HK-2细胞中，用指示慢病毒转导。细胞接受载体或指示生长因子处理72小时。比例尺：50μm。错误栏指示SD；n个=6个独立实验（单向方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001.

**图4。PTEN公司^K27-polyUb与DKD相关。**
(A类)PTEN的存在^K27-polyUb来自健康捐赠者、1型糖尿病患者、2型糖尿病患者或DKD患者的人类血清样本(n个分别为16、12、13、13份血清样本；单向方差分析）。(B类)血清PTEN的Pearson相关性^K27-polyUb使用eGFR(n个=54血清，Pearsonχ²测试）。(C类)血清PTEN的皮尔逊相关性^K27-polyUbDKD患者的eGFR(n个=13血清，皮尔逊χ²测试）。(D类)血清PTEN中分析物的ROC曲线^K27-polyUb用于DKD患者的诊断。(E类)血清PTEN的皮尔逊相关性^K27-polyUb1/2型糖尿病和DKD患者的血糖水平(n个=38血清，皮尔逊χ²测试）。(F类–**G公司**)代表性图片(F类)MEX3C免疫荧光染色的统计分析(**G公司**，左）和PTEN^K27-polyUb(**G公司**（右）和健康捐赠者和DKD患者的肾组织中。误差条表示每个组织6个随机场的染色强度SD(n个分别=9和9；学生的t吨测试）。比例尺：100μm。(**H（H）**)MEX3C与PTEN的Pearson相关性^K27-polyUb在人体肾组织中(n个=18，皮尔逊χ²测试）。(我)PTEN的测量^K27-polyUb健康献血者或DKD患者（n=10和6个尿液样本）的人尿液样本中的浓度，误差线，SD，Student t检验。(J型)尿PTEN的皮尔逊相关性^K27-polyUb健康和DKD患者的eGFR（n=16份尿样，Pearsonχ²测试）。(**K（K）**)PTEN的测量^K27-polyUb健康献血者、2型糖尿病患者和DKD患者配对血清和尿液样本中的浓度(n个=11，皮尔逊χ²测试）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*< 0.001, *****P（P）*< 0.0001.

**图5。雷公藤内酯醇作为MEX3C抑制剂的特性。**
(A类)上图：使用His的夹心ELISA的流程图₆-TUBE和Ub-PTEN（K80）抗体筛查定制复合文库及PTEN的生成^K27-polyUbOD450检测到。底部面板：日志₂显示了polyUb链形成活性的相对折叠变化。(B类)Bio-Linker和Bio-TPL的插图。(C类)使用Bio-Linker或Bio-TPL和*第4a3列*^+/+或*第4a3列*^–/–肾脏。切除Bio-TPL结合蛋白（蓝盒）并进行LC-MS分析。(D类)LC-MS蛋白质鉴定的蛋白质得分(E类)竞争曲线的确定*K（K）_D类*TPL值和指示重组蛋白的2倍稀释。误差条表示SD；n个=3个独立实验。(F类)IC竞争曲线的确定₅₀TPL对所示E3连接酶酶活性的值。IC₅₀显示了每个E3连接酶的TPL值。误差条表示SD；n个=3个独立实验。(**G公司**)使用带有或不带有TPL的指示重组蛋白进行体外泛素化分析，然后进行免疫印迹检测（ERCC3/MEX3C摩尔比10:1）。(**H（H）**–我)使用Bio-TPL下拉链霉亲和素，显示MEX3C重组蛋白，然后使用抗FLAG抗体进行免疫印迹检测。

**图6。雷公藤内酯醇抑制PTEN^K27-polyUb和EMT。**
(A类)E3连接酶抑制剂分子机制的图示。(B类–D类)竞争曲线的确定*K（K）_D类*PTX、TPL和RG7388对抗MDM2-p53相互作用的价值(B类)，MEX3C-UBE2S(C类)和MEX3C-PTEN(D类). 误差条指示SD；n个=3个独立实验。(E类)用指示的抑制剂和葡萄糖刺激（5或25 mM，1小时）处理HK-2细胞，然后使用指示的抗体进行Biotin-TUBE下拉和免疫印迹检测。(F类)用指示的生长因子处理HK-2细胞（1小时）后，使用指示的抗体进行免疫印迹。(**G公司**)使用RPTEC在葡萄糖存在下使用指示抗体进行48小时的免疫荧光染色。比例尺：50μm。(**H（H）**)用DMSO或TPL（1μM，2小时）处理的RPTEC或D-RPTEC中的指示抗体，用葡萄糖5 mM或25 mM处理1小时，进行免疫印迹检测。

**图7。雷公藤内酯醇减轻肾纤维化。**
(A类)H&E染色、天狼星红染色、PAS染色、α-SMA、MEX3C和Ub-PTEN（K80）每Na的免疫荧光染色的代表性图像⁺K（K）⁺-ATP酶⁺小管。比例尺：100μm。(B类–**G公司**)肾小管损伤评分的统计分析(B类)，天狼星红染色面积百分比(C类)，硬化性肾小球百分比(D类)，α-SMA染色强度(E类)、MEX3C(F类)和Ub-PTEN（K80）(**G公司**)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶⁺小管*第4a3列*^+/+,*第4a3列*^+/–+车辆，*第4a3列*^–/–+车辆，以及*第4a3列*^–/–+TPL肾脏。误差条表示SD；n个=5、8、8和8只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图8。雷公藤内酯醇改善纤维化肾脏的肾功能。**
(A类–D类)代表性图片(A类)和TWIST免疫荧光染色的统计分析(B类)、SNAI1(C类)和YAP(D类)每纳⁺K（K）⁺-ATP酶⁺小管*第4a3列*^+/+,*第4a3列*^+/–+车辆，*第4a3列*^–/–+车辆，以及*第4a3列*^–/–+TPL肾脏。误差条表示SD；n个=5、8、8、八只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。比例尺：100μm。(E类)PTEN的测量^K27-polyUb在尿液中*第4a3列*^+/+,*第4a3列*^+/–+车辆，*第4a3列*^–/–+车辆，以及*第4a3列*^–/–+TPL动物。误差条表示SD；n个分别=5、6、5、7只动物（单向方差分析）。(F类)BUN的测量*第4a3列*^+/+小鼠（8周），*第4a3列*^+/–+载鼠（8周），*第4a3列*^–/–+载具小鼠（8周），以及*第4a3列*^–/–+TPL小鼠。错误栏指示SD；n个分别=5、8、10、8只动物（单向方差分析）。(**G公司**–**H（H）**)LC-MS法测定血清肌酐(**G公司**)或ACR(**H（H）**)第页，共页*第4a3列*^+/+,*第4a3列*^+/–+车辆，*第4a3列*^–/–+车辆，以及*第4a3列*^–/–+8周龄TPL小鼠。错误栏指示SD；n个分别=5、8、8、八只动物（单向方差分析）。(我)生存曲线*第4a3列*^+/+,*第4a3列*^+/–+车辆，*第4a3列*^–/–+车辆，以及*第4a3列*^–/–+TPL动物(n个分别=5、5、13和16只动物，对数秩检验）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图9。铂的抑制^K27-polyUb减少FA诱导的肾纤维化。**
(A类)实验方法的方案。(B类)BUN的测量铂族^重量/K80R+FA小鼠（8周）和铂族^{k80转/k80转}+FA小鼠（8周），注射FA前和注射FA后3天。误差条表示SD；n=8、8、8和8只动物（单向方差分析）。(C类)H&E染色、天狼星红染色和使用指示抗体的免疫荧光染色的代表性图像铂族^重量/K80R使用生物碳酸盐（bic），铂族^重量/K80R带FA，以及铂族^K80R/K80R用FA注射肾脏。比例尺：100μm。(D类–我)肾小管损伤评分的统计分析(D类)，天狼星红百分比-阳性面积(E类)，Ub-PTEN（K80）(F类)，α-SMA染色强度(**G公司**)、MEX3C(**H（H）**)、和扭转(我)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶–每个视野的阳性小管。误差条表示SD；n个=8只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图10。雷公藤内酯醇降低FA诱导的肾纤维化。**
(A类)实验方法的方案。C57BL/6J小鼠用溶媒或FA治疗，然后用溶媒和TPL治疗。(B类)H&E染色、天狼星红染色和免疫荧光染色的代表性图像，使用载体、FA和FA+TPL肾脏中的指示抗体。比例尺：100μm。(C类–**H（H）**)肾小管损伤评分的统计分析(C类)，天狼星红百分比-阳性面积(D类)，Ub-PTEN（K80）(E类)，α-SMA染色强度(F类)、MEX3C(**G公司**)、和TWIST(**H（H）**)每Na⁺K（K）⁺-ATP酶–每个视野的阳性小管。误差条指示SD；n个=8只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图11。铂的抑制^K27-polyUb缓解STZ诱导的糖尿病肾病。**
(A类)实验方法的方案。对三组动物进行比较：铂族^重量/K80R车辆喷射，铂族^重量/K80RSTZ注入，以及铂族^K80R/K80RSTZ注入。(B类)ACR的测量铂族^重量/K80R+车辆喷射，铂族^重量/K80R+STZ和铂族^K80R/K80R+STZ动物。错误栏指示SD；n个分别=8、9、8只动物（单向方差分析）。(C类)使用指示抗体的H&E染色、PAS染色和免疫荧光染色的代表性图像铂族^重量/K80R+车辆喷射；铂族^重量/K80R+STZ和铂族^K80R/K80R+STZ肾脏。比例尺：50μm（黑色）和100μm（白色）。白圈：肾小球；黑色箭头：系膜区扩大。(D类–**H（H）**)PAS阳性系膜面积的统计分析(D类)，α-SMA染色强度(E类)，Ub-PTEN染色（K80）(F类)、MEX3C(**G公司**)、和扭转(**H（H）**)每Na⁺K（K）⁺-每个视野中的ATP酶-肾小球阴性（左侧）或-肾小管阳性（右侧）。误差条表示SD；n个=8只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图12。雷公藤甲素预防糖尿病肾病。**
(A类)实验方法的方案。C57BL/6J小鼠用溶媒或STZ治疗，然后用溶媒和TPL治疗。(B类–D类)尿铂的测定^K27-polyUb(B类)、BUN(C类)，或ACR(D类)注射后2周和25周，STZ和STZ+TPL动物。误差条表示SD；n个=8、8、12、10、12、12只动物(B类–C类)或n个=8、10、12只动物(D类)分别为（单因素方差分析）。(E类)H&E染色、PAS染色和免疫荧光染色的代表性图像，使用载体、STZ和STZ+TPL肾脏中的指示抗体。比例尺：50μm（黑色）或100μm（白色）。白圈：肾小球；黑色箭头：系膜区扩大。(F类–J型)PAS阳性系膜面积的统计分析(F类)，α-SMA染色强度(**G公司**)，Ub-PTEN染色（K80）(**H（H）**)，墨西哥3c(我)和TWIST1(J型)每Na⁺K（K）⁺-每个视野中的ATP酶-肾小球阴性（左侧）或-肾小管阳性（右侧）。误差条表示SD；n个=8只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

**图13。铂的药物抑制^K27-polyUb缓解糖尿病肾病。**
(A类)实验方法的方案。比较三组动物：BTBR重量/重量+车辆，BTBR对象/对象+车辆和BTBR对象/对象+TPL注入。(B类–C类)血糖测量(B类)或ACR(C类)BTBR的*重量/重量*+车辆，BTBR对象/对象+车辆和BTBR对象/对象+6、8、10和12周龄的TPL动物(n个=每组5只动物）。误差条表示SD（单向方差分析）。(D类)使用BTBR中指示抗体的H&E染色、PAS染色和免疫荧光染色的代表性图像*重量/重量*+车辆，BTBR对象/对象+车辆和BTBR对象/对象+TPL肾脏。比例尺：50μm（黑色）和100μm（白色）。白色圆圈：肾小球。(E类–**H（H）**)肾小球簇面积的统计分析(E类)，PAS阳性系膜区(F类)，Ub-PTEN染色强度（K80）(**G公司**)、和扭转(**H（H）**)每Na⁺K（K）⁺-每个视野中的ATP酶-肾小球阴性（左侧）或-肾小管阳性（右侧）。误差条表示SD；n个=5只动物；计算每只动物的6个独立场（单因素方差分析）。NS表示*P（P）*> 0.05, **P（P）*< 0.05, ***P（P）*< 0.01, ****P（P）*<0.001，以及*****P（P）*< 0.0001.

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中的注释

PTEN泛素化导致糖尿病肾病纤维化。
Allison SJ公司。 Allison SJ公司。 Nat Rev Nephrol公司。2019年5月；15(5):254. doi:10.1038/s41581-019-0130-y。 Nat Rev Nephrol公司。2019 采购管理信息：30804524 没有可用的摘要。

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冯M、罗F、吴H、陈毅、左J、翁X、陈G、钟J。 Feng M等人。 Drug Des Devel Ther公司。2023年10月24日；17:3169-3192. doi:10.2147/DDDT。S420135.电子收集2023。 Drug Des Devel Ther公司。2023 采购管理信息：37900883 免费PMC文章。
糖尿病肾病中的JAK/STAT信号转导。
刘毅，王伟，张杰，高S，徐涛，尹毅。刘毅等。前细胞发育生物学。2023年8月11日；11:1233259. doi:10.3389/fcell.2023.1233259。eCollection 2023年。前细胞发育生物学。2023 采购管理信息：37635867 免费PMC文章。审查。

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1. Shahbazian H，Rezaii I.糖尿病肾病；复习当前知识。肾移植杂志。2013;2(2):73–80.-项目管理咨询公司-公共医学
1. Tuttle KR等人，《糖尿病肾病：ADA共识会议的报告》。美国肾脏病杂志。2014;64（4）：510–533。doi:10.1053/j.ajkd.2014.08.001。-DOI程序-公共医学
1. Gross JL、de Azevedo MJ、Silveiro SP、Canani LH、Caramori ML、Zelmanovitz T.糖尿病肾病：诊断、预防和治疗。糖尿病护理。2005;28（1）：164–176。doi:10.2337/diacare.28.1.164。-DOI程序-公共医学
1. Calcutt NA等。声波刺猬蛋白对实验性糖尿病神经病变的治疗效果。临床投资杂志。2003;111(4):507–514. doi:10.1172/JCI15792。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学
1. Goldfarb S，Ziyadeh FN。TGF-β：糖尿病肾病发病机制的关键成分。泛美临床气候协会，2001年；112:27–32; 讨论33。-项目管理咨询公司-公共医学

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[3] Tuttle KR等人，《糖尿病肾病：ADA共识会议的报告》。美国肾脏病杂志。2014;64（4）：510–533。doi:10.1053/j.ajkd.2014.08.001。-DOI程序-公共医学

[4] Tuttle KR等人，《糖尿病肾病：ADA共识会议的报告》。美国肾脏病杂志。2014;64（4）：510–533。doi:10.1053/j.ajkd.2014.08.001。-DOI程序-公共医学

[5] Gross JL、de Azevedo MJ、Silveiro SP、Canani LH、Caramori ML、Zelmanovitz T.糖尿病肾病：诊断、预防和治疗。糖尿病护理。2005;28（1）：164–176。doi:10.2337/diacare.28.1.164。-DOI程序-公共医学

[6] Gross JL、de Azevedo MJ、Silveiro SP、Canani LH、Caramori ML、Zelmanovitz T.糖尿病肾病：诊断、预防和治疗。糖尿病护理。2005;28（1）：164–176。doi:10.2337/diacare.28.1.164。-DOI程序-公共医学

[7] Calcutt NA等。声波刺猬蛋白对实验性糖尿病神经病变的治疗效果。临床投资杂志。2003;111(4):507–514. doi:10.1172/JCI15792。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[8] Calcutt NA等。声波刺猬蛋白对实验性糖尿病神经病变的治疗效果。临床投资杂志。2003;111(4):507–514. doi:10.1172/JCI15792。-DOI程序-项目管理咨询公司-公共医学

[9] Goldfarb S，Ziyadeh FN。TGF-β：糖尿病肾病发病机制的关键成分。泛美临床气候协会，2001年；112:27–32; 讨论33。-项目管理咨询公司-公共医学

[10] Goldfarb S，Ziyadeh FN。TGF-β：糖尿病肾病发病机制的关键成分。泛美临床气候协会，2001年；112:27–32; 讨论33。-项目管理咨询公司-公共医学

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