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.2018年11月27日；1(1):51-61.
doi:10.1096/fba.1023。 eCollection 2019年1月。

Yes相关蛋白促进组织丢失后再生肝早期肝细胞周期进展

克里斯托夫·茨库尔 1, 叶卡捷琳娜·卡查伊洛 1, 乌多·昂盖图姆 1, 卓伦歌 1, 库诺·莱曼 1, 帕特里夏·桑切斯·维拉兹奎兹 1, 迈克尔·莱内克 1, 帕特里克·坎巴坎巴 1, 迪米特里A Raptis 1, 佩尔帕里姆·利马尼 1, 迪尔穆罗德琼·埃什穆米诺夫 1, 罗尔夫·格拉芙 1, 阿梅迪奥·科伦巴诺 2, 博斯特詹·胡马尔 1, 皮尔雷·阿莱恩·克拉维恩 1
附属公司

Yes相关蛋白促进组织丢失后再生肝早期肝细胞周期进展

克里斯托夫·茨库尔等。 FASEB Bioadv公司. .

摘要

肝脏在组织丢失后恢复其原始体积的能力与Hippo-YAP1通路有关，后者是器官大小的关键控制器。Yes-associated protein 1（YAP1）是一种生长效应器，通常受到河马信号的抑制，被认为特别重要；然而，其在肝脏再生中的作用尚不明确。为了探索其功能，我们在标准70%肝切除术（sHx）之前使用肝细胞特异性纳米制剂敲除YAP1。敲除在主要薄壁组织生长期有效（S期/M期在sHx后32小时/48小时达到峰值）。肝脏重量增加在32小时时被击倒完全抑制，但在接近48小时时再次加速。同样，增殖标记物，Ccna2/b2和YAP1靶基因表达在32小时下调，但在sHx后48小时重新升高。尽管如此，sHx后击倒轻微影响生存率。在评估以S期和M期进展不足为特征的切除诱导肝衰竭模型（扩展86%肝切除术，eHx）时，YAP1在32小时未诱导，但在eHx后48小时上调，证实其与M期调节分离。因此，YAP1对推动肝细胞进入周期并通过S期至关重要，但在肝再生过程中不需要进一步的细胞周期进展。人类肝脏中YAP1的检测表明其在再生哺乳动物肝脏中的功能是保守的。

关键词：YAP；细胞周期进入；肝肿大；肝功能；器官大小控制；重建；复制；小型综合征。

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利益冲突声明

没有作者有任何利益冲突需要报告。

数字

图1
图1
YAP1在肝切除后的主要实质生长期诱导。（A）Yap1号机组sHx或假手术后mRNA表达。（B） 免疫印迹和免疫组织化学检测sHx/sham后32小时和48小时YAP1蛋白的表达。注意sHx后的核聚积。（C） sHx/sham后YAP1靶基因表达。N=5/组，t吨测试*P（P） < 0.05
图2
图2
Yap1号机组sHx后32小时内击倒会损害肝脏再生。（A）Yap1号机组sHx、sHx+后32小时mRNA、YAP1蛋白和靶基因表达αAhsa1‐siRNA和sHx plusαYap1‐siRNA.（B）Yap1号机组sHx后48小时mRNA、YAP1蛋白和靶基因表达小干扰RNA治疗。注意四分之三YAP目标的上调αYap1‐siRNA治疗N=3/组，t吨测试*P（P） < 0.05. （C） LW/BW和7天存活率αAhsa1‐siRNA‐和αYap1‐siRNAsHx治疗后的小鼠。N=5/组，t吨测试*P（P） < 0.05. 右侧显示48小时时肝脏的大体外观
图3
图3
敲除和sHx后的增殖和代谢参数。（A） 顶部：Ki67、PCNA、pH3和组织学（H&E）脂肪变性的免疫组化（右侧为Ki67/PCNA/pH3/有丝分裂计数）。底部：细胞周期蛋白基因表达、血清白蛋白和血清胆红素；全部在sHx和siRNA治疗后32小时。（B） sHx和siRNA处理后48小时的参数与A相同。注意增殖参数的影响减弱和Ccna2号机组/b2型在里面αYap1‐siRNA治疗小鼠。N=5/组，t吨测试*P（P） < 0.05
图4
图4
手术诱导肝衰竭期间YAP1蛋白的表达。量化sHx和eHx后32小时（A）和48小时（B）的YAP1表达、相应的免疫印迹和YAP1免疫组织化学。将eHx与sHx进行比较，发现在32小时时YAP1显著下调，但在eHx后48小时时没有下调。注意eHx后32小时YAP1的核低表达。32小时时假手术组和sHx组以及48小时时sHx/eHx组之间的差异也很显著（见图1B）。N=5/组，t吨测试*P（P） < 0.05
图5
图5
人肝组织YAP1免疫组织化学研究。显示了三个不同患者（A、B和C）的静息、再生和SFSS肝脏的代表性示例。包括pH3的免疫化学来说明再生状态。参见患者特征的方法。尽管活检取回时间的数据可用，但由于细胞周期的进展是异质的，并且强烈依赖于疾病背景和患者肝脏的状态，因此不可能与特定的细胞周期相关联
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