SGLT2 inhibition with empagliflozin improves coronary microvascular function and cardiac contractility in prediabetic ob/ob-/- mice

doi:10.1186/s12933-019-0820-6

.2019年2月7日；18(1):16.

doi:10.1186/s12933-019-0820-6。

安非他酮抑制SGLT2可改善糖尿病前期ob/ob患者的冠状动脉微血管功能和心肌收缩力^-/-老鼠

附属公司

¹生物科学，心血管、肾脏和代谢疾病，IMED生物技术部，阿斯利康哥德堡，Pepparedsleden 1，莫伦达尔，431 83，瑞典哥德堡。
²生物科学、心血管、肾脏和代谢疾病，IMED生物技术部门，阿斯利康哥德堡，Peppardsleden 1，Mölndal，431 83，瑞典哥德堡。Sven.Gopel@astrazeneca.com。
^三瑞典哥德堡阿斯利康生物技术部心血管、肾脏和代谢疾病转化科学部。
⁴瑞典哥德堡阿斯利康公司IMED生物技术部早期临床开发，心血管、肾脏和代谢疾病。
⁵瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院医学研究所分子与临床医学系。
⁶瑞典哥德堡Sahlgrenska大学医院心内科。

PMID： 30732594
预防性维修识别码： PMC6366096型
内政部： 10.1186/s12933-019-0820-6

安非他酮抑制SGLT2可改善糖尿病前期ob/ob患者的冠状动脉微血管功能和心肌收缩力^-/-老鼠

达米洛拉·阿丁古普等。心血管糖尿病. 2019.

.2019年2月7日；18(1):16.

doi:10.1186/s12933-019-0820-6。

附属公司

¹生物科学、心血管、肾脏和代谢疾病，IMED生物技术部门，阿斯利康哥德堡，Peppardsleden 1，Mölndal，431 83，瑞典哥德堡。
²生物科学，心血管、肾脏和代谢疾病，IMED生物技术部，阿斯利康哥德堡，Pepparedsleden 1，莫伦达尔，431 83，瑞典哥德堡。Sven.Gopel@astrazeneca.com。
^三瑞典哥德堡阿斯利康生物技术部心血管、肾脏和代谢疾病转化科学部。
⁴瑞典哥德堡阿斯利康生物技术部，心血管、肾脏和代谢疾病早期临床开发。
⁵瑞典哥德堡大学萨勒格伦斯卡学院医学研究所分子与临床医学系。
⁶瑞典哥德堡Sahlgrenska大学医院心内科。

PMID： 30732594
预防性维修识别码： PMC6366096型
内政部： 10.1186/s12933-019-0820-6

摘要

背景：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）是第一类抗糖尿病治疗，可降低因心力衰竭导致的死亡率和住院风险。临床研究表明，SGLT2i促进了向空腹状态代谢的全面转变，其特点是体重和血糖降低，胰高血糖素/胰岛素比率增加，血酮水平适度增加。因此，我们研究了ob/ob中代谢变化与心血管功能之间的关系^-/-老鼠；以冠状微血管功能为重点的早期糖尿病啮齿动物模型。由于瘦素缺乏，这些小鼠会出现代谢综合征/糖尿病和肝脂肪变性。它们还导致心脏收缩和微血管功能障碍，因此是心脏代谢疾病转化研究的一个很有前景的模型。我们研究了该小鼠模型在代谢参数方面是否对阿培氟嗪治疗有类似人类的反应，并测试了阿培氟醚可能对冠状微血管功能和收缩性能产生直接影响的假设。

方法：精益，作业/作业^-/-未经治疗和ob/ob^-/-SGLT2i治疗后随访10周。采用无创多普勒超声显像监测冠状动脉血流速度储备（CFVR）和分数面积变化（FAC）。在整个研究过程中，通过HbA1c测量跟踪食物摄入、尿糖偏移和血糖控制。在研究结束时，通过组织学和代谢参数评估肝脏脂肪变性。

结果：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗ob/ob^-/-如临床研究所观察到的那样，动物会转变为更分解代谢的状态：血胆固醇和糖化血红蛋白降低，而胰高血糖素/胰岛素比率和酮类水平升高。SGLT2i治疗降低了肝甘油三酯、脂肪变性和丙氨酸氨基转移酶，这是肝功能障碍的指标。血管内皮功能标志物L-精氨酸/ADMA比值增加。SGLT2i治疗改善了心脏收缩功能和冠状动脉微血管功能，FAC和CFVR的改善分别表明了这一点。

结论：钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂治疗ob/ob^-/-小鼠模拟了代谢和心血管改善方面的主要临床发现，因此是一个有用的转化模型。我们证明，SGLT2抑制可改善冠状动脉微血管功能和收缩性能，这两项指标对人类CV结局具有很强的预测价值，以及糖尿病前期和心力衰竭临床前模型中已知的代谢变化。

关键词：冠状动脉；内皮；微血管；糖尿病前期；SGLT2。

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数字

图2
食物摄入量(一)和体重增加(b条)在精益和ob/ob中^−/−在基线检查时和治疗期间服用或不服用安非洛嗪。使用Anova和Tukey的多重比较检验对数据进行分析，并以平均值和标准偏差表示*第页 < 0.05和**p < 与基线检查相比，5周和10周时为0.01，以及^‡第页 ≤ 对于ob/ob，0.05^−/−治疗组与未治疗组

图3
分析一糖化血红蛋白b条尿糖水平，**c（c）**尿肌酸和d日研究期间的尿糖/肌酐。在治疗组（n = 22）血红蛋白A1c下降，ob/ob升高^−/−未治疗组（n = 21），并且在精益控制中没有变化（n = 12）与基线水平相比。使用重复测量Anova和Tukey多重比较检验对数据进行分析，并以95%置信区间的平均值表示*第页 < 0.05和**p < 0.01表示精益控制和ob/ob之间的显著差异^−/−组。^‡第页 ≤ 对于ob/ob，0.05^−/−治疗组和未治疗组

图4
在瘦型、ob/ob型中研究冠状动脉血流随时间的变化^−/−使用无创经胸超声检查治疗和未治疗小鼠。冠状动脉血流速度储备（CFVR）一计算为b条冠状动脉充血和**c（c）**基础流速。使用Anova测试各组之间的统计显著性，并在存在差异的地方进行土耳其的多重比较测试。数值以平均值和标准偏差表示，其中*p < 0.05和**p < 0.01表示精益控制和ob/ob之间的显著差异^−/−组。^‡第页 ≤ 对于ob/ob，0.05^−/−治疗组和未治疗组

图5
甘油三酯水平和脂肪计数。治疗组（n）肝组织中的甘油三酯水平 = 18）与未处理（n = 19）对象/对象^−/−组(一). 治疗组的脂肪变性评分（n = 12）与未处理（n = 10）对象/对象^−/−组(b条). 使用肝甘油三酯的双尾Mann-Whitney检验和脂肪变性评分的t检验对数据进行分析，并以平均值和标准差表示。^‡第页 ≤ 0.05表示ob/ob之间的显著差异^−/−治疗组和未治疗组

图6
苏木精-伊红染色的肝脏切片的代表性图像显示肝细胞空泡斑块。未经治疗的ob/ob的肝脏切片^−/−肝细胞高度空泡化和脂肪变性评分高的小鼠(一). 经治疗的ob/ob的肝脏切片^−/−脂肪变性评分降低的小鼠(b条). 每个图中的比例尺等于200µm

图7
经治疗和未经治疗的ob/ob之间的心脏血管面积分数没有显著差异^−/−小鼠（n = 每组11人）。使用双尾Mann–Whitney检验分析的数据，以平均值和标准偏差表示

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