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.2019年8月；26（6）：e12535。
doi:10.1111/micc.12535。 Epub 2019年2月22日。

瞬时受体电位香草酸4通道是实质小动脉扩张和认知功能的重要调节器

贾妮斯·迪亚兹·奥特罗 1, 丁介炎 1, 阿姆娜·艾哈迈德 1, 埃琳·莱蒙·托姆森 1, Bana废除 1, 卡拉·凯利 1, 马修·刘易斯 2, 罗伯特·怀斯曼 2 三, 威廉·杰克逊 1, 安妮·M·多伦斯 1
附属公司

瞬时受体电位香草酸4通道是实质小动脉扩张和认知功能的重要调节器

贾妮斯·迪亚兹·奥特罗等。 微循环. 2019年8月.

摘要

目标：高血压相关的PA功能障碍会降低脑灌注并损害认知能力。这与TRPV4介导的PA扩张受损有关；因此，我们验证了TRPV4通道是脑灌注、PA结构和扩张以及认知的重要调节器的假设。

方法：10-12个月龄男性TRPV4基因敲除（WKY-TRPV4em4Mcwi公司)和年龄匹配的对照WKY大鼠进行了研究。脑灌注用动脉自旋标记MRI测量。使用压力肌电图和认知功能评估PA结构和功能，使用新的物体识别测试。

结果：WKY-Trpv4的脑灌注减少em4Mcwi公司胡扯。这不是PA重塑的结果，因为TRPV4缺失并没有改变PA结构。TRPV4缺失不会改变PA肌源性张力的发展，但WKY-TRPV4中的PAem4Mcwi公司大鼠内皮依赖性舒张功能严重减弱。WKY-Trpv4em4立方厘米大鼠认知功能受损，表现出抑郁样行为。WKY-Trpv4em4立方厘米大鼠还增加了小胶质细胞的活化，GFAP和肿瘤坏死因子α的mRNA表达增加，表明炎症增加。

结论：我们的数据表明，TRPV4通道在脑灌注、PA扩张、认知和炎症中起着关键作用。高血压等疾病中TRPV4功能受损可能会增加患血管性痴呆的风险。

关键词：TRPV4通道；内皮依赖性舒张；微循环；血管性痴呆。

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数字

图1。
图1.TRPV4通道缺失降低脑灌注。
使用MRI和动脉自旋标记评估TRPV4通道在脑灌注中的作用。显示了具有代表性的灌注图。WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠脑灌注减少。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。N=3/组
图2。
图2.TRPV4通道缺失不会改变血压。
测定患者的生理特征和血压。（A） 体重、（B）大脑重量、（C）心脏重量没有变化。WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠的（D）脾脏和（E）肾脏重量增加。（F） TRPV4缺失不会改变收缩压。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY的N=7；对于WKY，N=8-TRPV4型em4Mcwi公司
图3。
图3 TRPV4通道缺失严重损害内皮依赖性舒张功能，但不会改变肌源性张力。
使用压力肌电图评估TRPV4通道在PA肌源性张力和内皮依赖性舒张中的作用。（A） 在60mmHg的腔内压下，未观察到PA肌源性张力的变化（WKY的N=19；WKY的N=20-TRPV4型em4Mcwi公司). WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠对（B）CCh或（C）TRPV4激动剂GSK1016790A没有扩张反应（WKY的N=6；WKY为N=8-TRPV4型em4Mcwi公司). 数据以平均值±SEM表示。*p<0.05通过Student t检验或双向方差分析。
图4。
图4 TRPV4通道缺失不会改变实质小动脉结构。
使用压力肌电图评估TRPV4通道在PA结构中的作用。TRPV4缺失不会改变（A）外径、（B）管腔直径和（C）壁厚。（D） WKY的壁应力显著增加-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠在120mmHg腔内压力下。（E） 壁应变和（F）动脉壁刚度没有变化。数据以平均值±SEM表示。*p<0.05通过双向方差分析。WKY的N=6；WKY的N=7-TRPV4型em4Mcwi公司
图5。
图5 TRPV4通道缺失不会导致脑动脉稀疏。
使用内皮细胞标记物isolectin IB-4量化皮层中的血管数量。（A-C）显示了具有代表性的图像。（D） WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠没有动脉稀疏。通过Student t检验，数据显示为平均值±SEM。p>0.05。WKY的N=4；对于WKY，N=4-TRPV4型em4Mcwi公司
图6。
图6 TRPV4通道缺失损害认知功能。
使用新型物体识别测试评估非空间、短期记忆。（A） WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司老鼠花在探索新物体上的时间更少。（B） WKY的总勘探时间有减少的趋势-Trpv4型em4Mcwi公司但变化不具有统计学意义。（C） 总移动距离和（D）速度没有显著变化。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY为N=8；WKY的N=8-TRPV4型em4Mcwi公司
图7。
图7.TRPV4通道缺失增加了抑郁行为。
Porsolt游泳测试用于评估抑郁行为。WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司与对照组相比，大鼠游泳的时间更少。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY为N=8；WKY的N=8-TRPV4型em4Mcwi公司
图8。
图8..WKY-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠小胶质细胞增多。
用Iba-1定量激活的小胶质细胞的数量。（A-C）显示了具有代表性的图像。（D） WKY公司-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠激活的小胶质细胞数量增加。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY的N=4；WKY的N=4-TRPV4型em4Mcwi公司
图9。
图9..WKY-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠血浆蛋白氧化没有增加。
用ELISA法测定蛋白质羰基含量。未观察到血浆氧化蛋白的变化。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY的N=6；对于WKY，N=6-TRPV4型em4Mcwi公司
图10。
图10.WKY-Trpv4型em4Mcwi公司大鼠炎症标志物mRNA表达增加。
通过qRT-PCR评估炎症和神经支持标记物的脑mRNA表达。（A） TRPV4基因显著减少。（B） WKY组GFAP和（C）TNF-α显著增加-Trpv4型em4Mcwi公司胡扯。（D） IL-6和（E）突触素没有显著变化。（F） WKY患者的双皮质激素显著增加-Trpv4型em4Mcwi公司胡扯。数据以平均值±SEM表示。*经Student t检验，p<0.05。WKY的N=5；WKY的N=7-TRPV4型em4Mcwi公司
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