Cyclin D1 integrates G9a-mediated histone methylation

doi:10.1038/s41388-019-0723-8

.2019年5月；38（22）：4232-4249。

doi:10.1038/s41388-019-0723-8。 Epub 2019年2月4日。

细胞周期蛋白D1整合G9a介导的组蛋白甲基化

附属公司

¹宾夕法尼亚癌症和再生医学研究中心，巴鲁克·S·布隆伯格研究所，宾夕法尼亚生物技术中心，3805 Old Easton Rd.，Doylestown，PA，18902，USA。
²托马斯·杰斐逊大学癌症生物学系，美国宾夕法尼亚州费城南十街233号，19107。
³美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学生物医学工程学院综合生物信息学中心，19104年。
⁴美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系，19104。
⁵美国俄亥俄州辛辛那提市辛辛那提儿童医院医学中心自身免疫基因组学和病原学中心，45229。
⁶辛辛那提大学医学院儿科，俄亥俄州辛辛那蒂，45267，美国。
⁷斯图加特大学生物化学和技术生物化学研究所生物化学系，德国斯图加特奥尔曼德林31号，D-70569。
⁸宾夕法尼亚癌症和再生医学研究中心，巴鲁克·S·布隆伯格研究所，宾夕法尼亚生物技术中心，3805 Old Easton Rd.，Doylestown，PA，18902，USA。richard.pestell@bblumberg.org。
⁹新加坡南洋理工大学Lee Kong Chian医学院，新加坡，637551。richard.pestell@bblumberg.org。

PMID： 30718920
预防性维修识别码： PMC6542714型
内政部： 10.1038/s41388-019-0723-8

细胞周期蛋白D1整合G9a介导的组蛋白甲基化

李志平等。癌基因. 2019年5月.

.2019年5月；38(22):4232-4249.

doi:10.1038/s41388-019-0723-8。 Epub 2019年2月4日。

附属公司

¹宾夕法尼亚癌症和再生医学研究中心，巴鲁克·S·布隆伯格研究所，宾夕法尼亚生物技术中心，3805 Old Easton Rd.，Doylestown，PA，18902，USA。
²托马斯·杰斐逊大学癌症生物学系，美国宾夕法尼亚州费城南十街233号，19107。
³美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学生物医学工程学院综合生物信息学中心，19104年。
⁴美国宾夕法尼亚州费城德雷塞尔大学医学院微生物与免疫学系，19104。
⁵美国俄亥俄州辛辛那提儿童医院医学中心自身免疫基因组学和病因学中心，邮编：45229。
⁶辛辛那提大学医学院儿科，俄亥俄州辛辛那蒂，45267，美国。
⁷斯图加特大学生物化学和技术生物化学研究所生物化学系，德国斯图加特奥尔曼德林31号，D-70569。
⁸宾夕法尼亚癌症和再生医学研究中心，巴鲁克·S·布隆伯格研究所，宾夕法尼亚生物技术中心，3805 Old Easton Rd.，Doylestown，PA，18902，USA。richard.pestell@bblumberg.org。
⁹新加坡南洋理工大学理工学院，新加坡，637551。richard.pestell@bblumberg.org。

PMID： 30718920
预防性维修识别码： PMC6542714型
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摘要

组蛋白和非组蛋白底物的赖氨酸甲基化由含SET结构域的蛋白赖氨酸甲酯转移酶（KMT）G9a/EHMT2控制转录，从而促进凋亡、异常细胞生长和多能性。染色体在核三维空间内的定位涉及核纹层（NL）和纹层相关结构域（LAD）之间的相互作用。个别LAD与NL的接触取决于G9a引入的H3K9me2。G9a向不同亚细胞位点、染色质或LAD募集的机制尚不清楚。细胞周期蛋白D1基因产物编码全酶的调节亚单位，磷酸化pRB和NRF1，从而控制细胞周期进展和线粒体代谢。在此，我们表明，细胞周期蛋白D1通过与G9a直接结合而增强了H3K9的二甲基化。内源性细胞周期蛋白D1是G9a募集到染色质中靶基因、G9a诱导组蛋白的H3K9me2以及NL-LAD相互作用所必需的。发现细胞周期蛋白D1是G9a募集到染色质靶基因和H3K9二甲基化所必需的，确定了一种协调蛋白质甲基化的新机制。

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数字

图1
细胞周期蛋白D1结合G9a。一在MCF-7细胞中进行细胞周期蛋白D1免疫沉淀，随后对蛋白质进行western印迹。b条G9a（红色）、细胞周期蛋白D1（绿色）的免疫荧光共聚焦显微镜和4′，6-二脒基-2-苯基吲哚（DAPI；蓝色）的核染色*细胞周期蛋白D1*^+/+小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）。比例尺，20 微米。**c（c）**具有相对G9a结合的GAL4标记的细胞周期蛋白D1表达载体的示意图。d日在与FLAG-tagged G9a和GAL4-tagged cyclin D1野生型、KE突变体和GH突变体共同转染的293T细胞中，使用G9a的FLAG-tag抗体进行免疫沉淀，并对GAL4进行连续免疫印迹。**e（电子）**使用针对G9a的FLAG标签的抗体的免疫沉淀和针对GAL4的GAL4细胞周期蛋白D1野生型和截短突变体的连续蛋白质印迹。通过FLAG免疫沉淀（IP）-蛋白质印迹，注意输入中C2和C4的相对丰度以及C2中细胞周期蛋白D1的缺乏，但C4中没有。**（f）**具有相对细胞周期蛋白D1结合的FLAG-tagged G9a表达载体的示意图。克与GAL4-标记的细胞周期蛋白D1和FLAG-标记的G9a野生型和截断突变体共转染的293T细胞中GAL4-cyclin D1的GAL4序列western印迹法中，用FLAG-tagged G9a的抗FLAG抗体沉淀后的IP-western。小时来自三个独立实验的293T细胞中FLAG标记的G9a与GAL4标记的细胞周期蛋白D1结合的定量。每个实验中，FLAG标记的野生型G9a与GAL4标记的细胞周期蛋白D1的结合量设为1。数据显示为平均值 ± 扫描电镜**P（P）* = 0.01; ***P（P）* < 0.01（牛顿） = 3)

图2
细胞周期蛋白D1增加H3K9me2。一细胞周期蛋白D1野生型和敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中H3K9me2（红色）免疫荧光共焦显微镜和4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI；蓝色）核染色，以及*细胞周期蛋白D1*^−/−使用MSCV-cyclin D1-IRES-GFP或病媒控制抢救MEF。图像显示H3K9me2在*细胞周期蛋白D1*^−/−细胞。比例尺，20 μm，带(b条)平均荧光定量 ± 扫描电镜。**c（c）**转基因范式的示意图。d日转基因小鼠乳腺中H3K9me2的免疫组织化学染色*细胞周期蛋白D1*在成人乳腺中通过Cre切除删除该基因。**e（电子）**H3K9me2的定量显示为平均值 ± 的SEMn个 = 10将乳腺从两个乳腺中分离出来*细胞周期蛋白D1*^重量（三苯氧胺处理*细胞周期蛋白D1*^{重量/重量}*;-罗莎26*^{CreERT2/CreERT2型}转基因小鼠）和三只*细胞周期蛋白D1*^−/−小鼠（三苯氧胺治疗*细胞周期蛋白D1*^{飞行/飞行}*-罗莎26*^{CreERT2/CreERT2}转基因小鼠）

图3
细胞周期蛋白D1的G9a结合缺陷突变体未能增加H3K9me2。一细胞周期蛋白D1野生型和敲除小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs）中H3K9me2（红色）免疫荧光共焦显微镜和4′，6-二氨基-2-苯基吲哚（DAPI；蓝色）核染色，以及*细胞周期蛋白D1*^−/−使用MSCV-cyclin D1抢救MEF^重量-IRES-GFP、MSCV-cyclin D1^{指挥与控制}-IRES-GFP或矢量控制。图像显示H3K9me2在*细胞周期蛋白D1*^−/−细胞与细胞周期蛋白D1的救援^重量.比例尺，40 μm，带(b条)平均荧光定量 ± 扫描电镜。**c（c）**蛋白质印迹*细胞周期蛋白D1*^−/−使用MSCV-cyclin D1抢救MEF^重量-IRES-GFP、MSCV-cyclin D1^{指挥与控制}-IRES-GFP或载体控制，带有指示的抗体

图4
H3K9的G9a二甲基化需要内源性细胞周期蛋白D1。一,b条H3K9me2（红色）免疫荧光共焦显微镜和DAPI（蓝色）核染色*G9a公司*^{飞行/飞行}和*G9a公司*^−/−小鼠胚胎成纤维细胞（MEF），以及*G9a公司*^−/−使用G9a拯救中小企业^重量或矢量控制。图像显示H3K9me2在*G9a公司*^−/−单元格(一)定量分析显示为平均值 ± 扫描电镜(b条).c（c）H3K9me2和G9a的蛋白质印迹*G9a型*^{飞行/飞行}和*G9a公司*^−/−MEF公司。这个*G9a公司*^{飞行/飞行},*G9a公司*^−/−、和*G9a公司*^−/−通过H3K9me2的western blot评估用G9a和载体控制抢救的MEF。拉明B1被用作蛋白质负荷控制。S.E.暴露时间较短，L.E.暴露时间较长。d日H3K9me2的定量显示为平均值 ± 的SEMN个 = 三。**e（电子）**通过western blot检测H3K9me2、cyclin D1和G9a，评估用两个单独的shG9a和shGFP对照转导的MCF-7细胞。拉明B1被用作蛋白质负荷控制。**（f）**,克H3K9me2（绿色）免疫荧光共焦显微镜和DAPI（蓝色）核染色*G9a公司*^−/−G9a救出的MEF^重量或用cyclin D1小干扰RNA处理载体控制。图像显示，在*G9a公司*^−/−加上G9a细胞，但不在*G9a公司*^−/−加上矢量单元。比例尺，20 微米(**（f）**)定量分析显示为平均值 ± 扫描电镜(克)

图5
G9a和cyclin D1结合染色质免疫沉淀（ChIP）-Seq中基因的共同调控区。一描述cyclin D1 ChIP-Seq和G9a ChIP-Seq之间共享的重叠间隔的维恩图。b条cyclin D1 ChIP-Seq和G9a ChIP-Seq之间常见的744个基因重叠项的基因本体（GO）生物功能富集分数。**c（c）**–k个三个基因(*Mdm4型*,*第1部分*、和*Myc公司*)从“癌基因”GO生物学术语中选择，从“神经元活动”GO术语中选择八个基因（补充图4、5）。**c（c）**,**（f）**,我描述了与已识别基因相关的周期蛋白D1区间（红色）和G9a区间（蓝色）的标记密度分布。综合基因组浏览器生成的剖面图描述了结合G9a的富集区和cyclin D1 ChIP-Seq的相同区域。细胞周期蛋白D1的富集区间由a*表示，G9a的富集区间由a*表示。标签密度轮廓未按比例绘制(**c（c）**,**（f）**,我).d日,克,j个对ChIP-Seq中确定的目标基因进行个体ChIP-qPCR分析。目的基因的FLAG（FLAG-cyclin D1）ChIP-qPCR分析*细胞周期蛋白D1*^−/−加GFP载体vs细胞周期蛋白D1^−/−加上细胞周期蛋白D1^重量拯救小鼠胚胎成纤维细胞（MEFs），以及**e（电子）**,小时,k个同一靶基因的G9a-ChIP-qPCRG9a公司^−/−正向量vsG9a公司^−/−加上G9a^重量救出的MEF。以IgG为对照，对每种细胞类型进行H3K9me2 ChIP-qPCR。数据显示为平均值 ± FLAG（FLAG-cyclin D1）的ChIP-qPCR扫描电镜和ChIP-Seq中鉴定的靶基因的H3K9me2扫描电镜。显著差异如下所示***P（P）* < 0.01或**P（P）* < 0.05适用于*细胞周期蛋白D1*^−/−加上GFP矢量vs细胞周期蛋白D1^−/−加上细胞周期蛋白D1^重量(d日,克,j个). 平均值 ± G9a和H3K9me2的ChIP-qPCR的SEM显示*Mm44（百万美元）*,*第1部分*、和*c-Myc基因*基因。显著差异如下所示***P（P）* < 0.01或**P（P）* < 0.05适用于*G9a公司*^−/−正向量vsG9a公司^−/−加上G9a^重量(**e（电子）**,小时,k个)

图6
G9a和cyclin D1结合MCF-7细胞染色质免疫沉淀（ChIP）-Seq中基因的共同调控区。一,b条靶基因的ChIP-qPCR分析*Pttg1型*和*c-Myc基因*在MCF-7细胞中进行G9a和cyclin D1结合。**c（c）**对cyclin D1 siRNA-处理的MCF-7细胞中cyclin D2的Western blot证实了cyclin D1丰度的降低。d日–**（f）**mRNA丰度*Mdm4型*(d日),*Pttg1型*(**e（电子）**)、和*c-Myc基因*(**（f）**)显示了在MCF-7中具有细胞周期蛋白D1 siRNA或对照。qPCR数据为平均值 ± 的SEMn个 = 3.乙醇、雌二醇。克–我靶基因的ChIP-qPCR分析*第1部分*和*c-Myc基因*用于cyclin D1救援中的G9a结合*细胞周期蛋白* *第1页*^−/−小鼠胚胎成纤维细胞

图7
G9a和cyclin D1结合染色质免疫沉淀（ChIP）中叶片相关基因的共同区域。MCF-7细胞中层膜相关靶基因的个体ChIP-qPCR分析。靶细胞周期蛋白D1和G9a的ChIP-qPCR分析显示为平均值 ± 的SEMn个 = 三。一CDH12，b条LAD2、，**c（c）**CYP2C19，d日LAD6、，**e（电子）**CFHR公司，**（f）**LAD8，克LAD1和小时拉丁美洲D63

图8
细胞周期蛋白D1决定G9a介导的核片相互作用在核外周的积累。一诱导物图解^6米HT1080细胞系中稳定表达Shield1诱导的Dam-lamin B1和Tet-off的A-tracer/Dam-lamin B1系统^6米A-示踪剂（称为线克隆3）。通过不稳定结构域（DD）的融合建立了可诱导的Dam-Lamin B1表达，这使Dam-LaminB1迅速成为蛋白酶体降解的靶点，除非该蛋白被合成的小分子Shield1屏蔽^6米A-示踪剂基于Tet-Off系统，在该系统中去除多西环素（Dox）导致转录激活。b条实验协议的示意图。**c（c）**显示G9a shRNA/GLP shRNA和细胞周期蛋白D1 siRNA的共聚焦显微镜图像降低了H1080细胞中的H3K9me2染色（红色）。d日典型的共焦显微镜图像显示细胞周期蛋白D1 siRNA减少了^6米Dam-Lamin B1诱导后核外周的A示踪信号（绿色）。层蛋白B1染色显示为红色。**e（电子）**定量分析^6米诱导Dam-Lamin B1表达后，核外周的A-示踪剂掺入显示为掺入示踪剂的细胞百分比n个 > 200个用于shG9a/shGLP处理的分离细胞及其载体对照。数据为百分比 ± 95%置信区间（CI）。**（f）**定量分析^6米A示踪剂在核外周的掺入，以掺入示踪剂的细胞百分比表示n个 > 400个分离细胞的cyclin D1 siRNA处理及其对照。数据为百分比 ± 95%置信区间

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