The Cardiotoxicity Induced by Arsenic Trioxide is Alleviated by Salvianolic Acid A via Maintaining Calcium Homeostasis and Inhibiting Endoplasmic Reticulum Stress

doi:10.3390/molecules24030543

.2019年2月2日；24(3):543.

doi:10.3390/分子24030543。

丹酚酸A通过维持钙稳态和抑制内质网应激减轻三氧化二砷引起的心脏毒性

王瑞英^1 2 三 4, 张静怡^5 6 7 8, 王珊（Shan Wang）^{9 10 11 12}, 王敏（Min Wang）^{13 14 15 16}, 天元叶^{17 18 19 20}, 杜宇阳^{21 22 23 24}, 谢雪恒²⁵, 精血液^{26 27 28 29}, 孙桂波^{30 31 32 33}, 孙晓波^{34 35 36 37}

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丹酚酸A通过维持钙稳态和抑制内质网应激减轻三氧化二砷的心脏毒性

王瑞英等。分子. 2019.

.2019年2月2日；24(3):543.

doi:10.3390/分子24030543。

作者

王瑞英^1 2 三 4, 张静怡^5 6 7 8, 王珊（Shan Wang）^{9 10 11 12}, 王敏（Min Wang）^{13 14 15 16}, 天元叶^{17 18 19 20}, 杜宇阳^{21 22 23 24}, 谢雪恒²⁵, 精血叶^{26 27 28 29}, 孙桂波^{30 31 32 33}, 孙晓波^{34 35 36 37}

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摘要

近几十年来，三氧化二砷（ATO）已被证实是治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）的一项突破，但与一些严重的不良现象，特别是心脏功能异常有关。丹酚酸A（Sal A）是治疗ATO所致心脏毒性的主要有效成分。因此，我们的研究目的是评估Sal A是否通过调节钙稳态和内质网应激来发挥保护作用。在体内研究中，BALB/c小鼠通过每天尾静脉注射ATO和/或Sal A治疗两周。在体外研究中，我们使用成年大鼠心室肌细胞（ARVMs）和IonOptix MyoCam系统实时检测ATO和/或Sal A的作用。我们的结果表明，Sal A预处理减轻了心脏功能障碍和钙²⁺ATO在体内和体外诱导的过载。此外，Sal A增加了肌浆网（SR）Ca²⁺-ATP酶（SERCA）活性和表达，缓解[Ca²⁺]内质网耗竭，内质网应激相关蛋白表达降低。Sal A保护心脏免受ATO诱导的损伤，其给药与SERCA的调节、Ca的恢复有关²⁺稳态和ER应激介导的细胞凋亡的下调。

关键词：三氧化二砷；钙超载；心脏毒性；内质网应激；丹酚酸A。

PubMed免责声明

利益冲突声明

作者声明没有利益冲突。

数字

图1
(A类)丹酚酸A（Sal A）的分子结构。(B类)体内和体外实验设计。ATO，三氧化二砷。

图2
Sal A改善了ATO治疗后的左心室功能。在用生理盐水或ATO（有/无Sal A预处理）处理小鼠两周后，完成超声心动图检查。(A类)M型超声心动图图像；(B类)超声心动图指数，表示为平均值±SD.EF，射血分数；FS，分数缩短；LVIDd，左室舒张内径；左心室内径，收缩时左心室内径。^## 第页与对照组相比<0.01*第页与ATO组相比<0.05**第页与ATO组相比，<0.01。

图3
Sal A减轻ATO诱导的小鼠心脏心肌损伤。(A类)苏木精-伊红（HE）染色显示Sal A对小鼠心脏组织学变化的影响。比例尺为50μm。(B类)Sal A对血浆中肌酸激酶（CK）、乳酸脱氢酶（LDH）和天冬氨酸转氨酶（AST）活性的影响，以及(C类)Sal A对血浆中过氧化氢酶（CAT）、超氧化物歧化酶（SOD）和谷胱甘肽过氧化物酶（GSH-PX）活性的影响，以平均值±标准偏差表示(n个=每组15人）。^# 第页与对照组相比<0.05；^## 第页与对照组相比<0.01*第页与ATO组相比<0.05**第页与ATO组相比，<0.01。

图4
Sal A增强了ATO治疗后成年大鼠心室肌细胞（ARVM）的收缩功能。(A类)静止肌节长度。(B类)肌角缩短幅度。(C类)最大释放速度（−dL/dtmax）。(D类)最大缩短速度（+dL/dtmax）。(E类)时间达到90%。(F类)峰值缩短时间（TPS）。数据表示为平均值±SD(n个=每组30–40），^# 第页与对照组相比<0.05，^## 第页与对照组相比<0.01**第页与ATO相比，<0.01。

图5
Sal A调节细胞内Ca²⁺ATO处理后ARVM的瞬态。(A类)休止钙²⁺比率。(B类)振幅/静息钙比率。(C类)最大Ca²⁺缩短速度（+d[Ca²⁺]/dtmax）。(D类)最大Ca²⁺松弛速度（−d[Ca²⁺]/dtmax）。(E类)达到50%峰值的时间[Ca²⁺]_我. (F类)细胞内钙²⁺瞬态衰减率。数据表示为平均值±SD(n个=每组30–40），^# 第页与对照组相比<0.05，^## 第页与对照组相比<0.01*第页与ATO相比<0.05**第页与ATO相比，<0.01。

图6
在ATO治疗后，Sal A增强了ARVM和小鼠心脏组织中的SERCA活性。数据表示为平均值±SD；^##第页与对照组相比<0.01**第页与ATO相比，<0.01。

图7
Sal A调节钙²⁺-ATO治疗后处理和内质网（ER）应激相关蛋白的表达。(A类)钙²⁺-处理和ER应激相关蛋白在小鼠心脏组织和(B类)ARVM中。所有数据均表示为平均值±SD；^## 第页与对照组相比<0.01**第页与ATO相比，<0.01。

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1. 沈志霞，陈国强，倪J.H.，李晓山，熊S.M.，邱庆英，朱洁，唐伟，孙国力，杨克强，等.三氧化二砷（As2O3）在急性早幼粒细胞白血病（APL）治疗中的应用：Ⅱ。复发患者的临床疗效和药代动力学。鲜血。1997;89:3354–3360.-公共医学
1. Fox E.、Razzouk B.I.、Widemann B.C.、Xiao S.、O'Brien M.、Goodspeed W.、Reaman G.H.、Blaney S.M.、Murgo A.J.、Balis F.M.等。儿童和青少年难治性或复发性急性白血病（包括急性早幼粒细胞白血病或淋巴瘤）中三氧化二砷的第一阶段试验和药代动力学研究。鲜血。2008;111:566–573. doi:10.1182/bloud-2007-08-107839。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学
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1. 黄S.Y.，Chang C.S.，Tang J.L.，Tien H.F.，Kuo T.L.，Huang S.F.，Yao Y.T.，Chou W.C.，Chung C.Y.，Wang C.H.等。急性早幼粒细胞白血病治疗相关的急慢性砷中毒。Br.J.Haematol。1998;103:1092–1095. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.01079.x。-内政部-公共医学

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[2] 朱杰，陈忠，拉勒曼德·布雷滕巴赫五世，德·H。急性早幼粒细胞白血病如何使砷复活。Nat.Rev.癌症。2002;2:705–713. doi:10.1038/nrc887。-内政部-公共医学

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[5] Fox E.、Razzouk B.I.、Widemann B.C.、Xiao S.、O'Brien M.、Goodspeed W.、Reaman G.H.、Blaney S.M.、Murgo A.J.、Balis F.M.等。儿童和青少年难治性或复发性急性白血病（包括急性早幼粒细胞白血病或淋巴瘤）中三氧化二砷的第一阶段试验和药代动力学研究。鲜血。2008;111:566–573. doi:10.1182/bloud-2007-08-107839。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[6] Fox E.、Razzouk B.I.、Widemann B.C.、Xiao S.、O'Brien M.、Goodspeed W.、Reaman G.H.、Blaney S.M.、Murgo A.J.、Balis F.M.等。儿童和青少年难治性或复发性急性白血病（包括急性早幼粒细胞白血病或淋巴瘤）中三氧化二砷的第一阶段试验和药代动力学研究。鲜血。2008;111:566–573. doi:10.1182/bloud-2007-08-107839。-内政部-项目管理咨询公司-公共医学

[7] Westervelt P.、Brown R.A.、Adkins D.R.、Khoury H.、Curtin P.、Hurd D.、Luger S.M.、Ma M.K.、Ley T.J.、DiPersio J.F.接受三氧化二砷治疗的急性早幼粒细胞白血病患者突然死亡。鲜血。2001;98:266–271. doi:10.1182/血。V98.2.266。-内政部-公共医学

[8] Westervelt P.、Brown R.A.、Adkins D.R.、Khoury H.、Curtin P.、Hurd D.、Luger S.M.、Ma M.K.、Ley T.J.、DiPersio J.F.接受三氧化二砷治疗的急性早幼粒细胞白血病患者突然死亡。鲜血。2001;98:266–271. doi:10.1182/血。V98.2.266。-内政部-公共医学

[9] 黄S.Y.，Chang C.S.，Tang J.L.，Tien H.F.，Kuo T.L.，Huang S.F.，Yao Y.T.，Chou W.C.，Chung C.Y.，Wang C.H.等。急性早幼粒细胞白血病治疗相关的急慢性砷中毒。Br.J.Haematol。1998;103:1092–1095. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.01079.x。-内政部-公共医学

[10] 黄S.Y.，Chang C.S.，Tang J.L.，Tien H.F.，Kuo T.L.，Huang S.F.，Yao Y.T.，Chou W.C.，Chung C.Y.，Wang C.H.等。急性早幼粒细胞白血病治疗相关的急慢性砷中毒。Br.J.Haematol。1998;103:1092–1095. doi:10.1046/j.1365-2141.1998.01079.x。-内政部-公共医学

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