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.2019年2月1日；38(1):47.

doi:10.1186/s13046-019-1044-z。

过表达组蛋白乙酰转移酶1通过增加胰腺癌中的程序性死亡-1表达来调节癌症免疫

萍凡¹, 赵靖远¹, 淄博梦¹, 吴和余², 王波（Bo Wang）¹, 吴和水^三, 新晋⁴

附属公司

附属公司

¹华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。
²华中科技大学同济医学院联合医院手术室，武汉，430022，中国。
^三华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。heshuiwu@hust.edu.cn。
⁴华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。jinxinunion@hust.edu.cn。

PMID： 30709380
预防性维修识别码：第653760页
内政部： 10.1186/s13046-019-1044-z

过表达组蛋白乙酰转移酶1通过增加胰腺癌中的程序性死亡-1表达来调节癌症免疫

萍凡等。实验临床癌症研究杂志. 2019.

.2019年2月1日；38(1):47.

doi:10.1186/s13046-019-1044-z。

作者

萍凡¹, 赵靖远¹, 淄博梦¹, 吴和余², 王波（Bo Wang）¹, 吴和水^三, 新晋⁴

附属公司

¹华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。
²华中科技大学同济医学院联合医院手术室，武汉，430022，中国。
^三华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。heshuiwu@hust.edu.cn。
⁴华中科技大学同济医学院联合医院胰腺外科，武汉，430022。jinxinunion@hust.edu.cn。

PMID： 30709380
预防性维修识别码： PMC6359760型
内政部： 10.1186/s13046-019-1044-z

摘要

背景：胰腺导管腺癌是全世界癌症相关死亡的主要原因之一。免疫检查点阻断治疗，包括抗PD-1和抗PD-L1，是一种新的癌症治疗策略，但PD-L1抑制剂对胰腺癌的单一治疗几乎无效。因此，探索PD-L1在癌细胞尤其是胰腺癌细胞中的调控机制，是提高癌症患者对PD-L1阻断治疗反应的关键策略之一。组蛋白乙酰转移酶1（HAT1）是一种典型的B型组蛋白乙酰化转移酶，其在胰腺癌中的生物学作用尚不清楚。

方法：通过GEPIA网络工具、胰腺癌组织微阵列切片的Western blotting和免疫组织化学检查HAT1的临床相关性。采用MTS法、集落形成法和异种移植法检测肿瘤细胞运动性。采用Western blot分析、RT-qPCR和免疫组织化学方法检测HAT1和PD-L1之间的关系。

结果：HAT1在PDAC中上调，与PDAC患者预后不良相关。HAT1的敲除降低了胰腺癌细胞在体内外的增殖。引人注目的是，我们发现HAT1在转录上调节PD-L1，而这一过程在胰腺癌中主要由BRD4介导。HAT1的敲除通过降低PD-L1来提高免疫检查点阻断的效果。

结论：HAT1在调节肿瘤细胞增殖和肿瘤免疫中的作用表明，HAT1可能作为一种新的诊断和预后标志物以及胰腺癌治疗的预测标志物，特别是在免疫检查点阻断治疗中。以HAT1为靶点强调了一种克服肿瘤细胞免疫逃避的新治疗方法。

关键词：组蛋白乙酰转移酶1；PD-L1；胰腺导管腺癌。

PubMed免责声明

利益冲突声明

道德批准和参与同意

这项研究是根据《赫尔辛基宣言》原则进行的。经华中科技大学同济医学院动物使用和护理委员会批准。

出版同意书

不适用。

竞争性利益

作者声明，他们没有竞争利益。

出版商备注

Springer Nature在公布的地图和机构关联中的管辖权主张方面保持中立。

数字

图1
HAT1在PDAC中上调，与PDAC患者预后不良相关。一GEPIA数据库显示，胰腺癌组织中HAT1表达显著上调。箱线图分析显示log2（TPM + 1）在对数刻度上。b条，使用TMA对HAT1进行IHC分析的图像(n个 = 25例正常胰腺标本，n个 = 41 PDAC）组织切片。比例尺如图所示。c（c），通过使用TMA的IHC评分确定的HAT1表达的箱形图（n = 25例正常胰腺标本，n = 41 PDAC）组织切片。***，P（P） < 0.001.d日和e（电子），用于d日，通过Western blot分析确定HAT1在同一患者的八对原发性胰腺癌组织（T）和匹配的相邻非肿瘤组织（N）中的表达。β-管蛋白作为负荷控制；对于e（电子）用ImageJ软件定量HAT1蛋白。这个P（P）还显示了值。（f）和克使用GEPIA网络工具计算PDAC患者的无病生存率和（f）总生存率（g）。小时，用人类蛋白图谱计算PDAC患者的总生存率

图2
HAT1在体内外促进胰腺癌细胞增殖。a-c公司用表达对照或HAT1特异性shRNAs的慢病毒载体感染PANC-1、MIA PaCa-2和BxPC-3细胞。感染48小时后，收集细胞进行RT-qPCR分析(一)，MTS分析(b条)和菌落形成分析(c（c）). 所示数据为三个重复的平均值±SD。**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001.d-f型，用对照或HAT1特异性shRNA感染PANC-1细胞。然后，在感染后72小时，将细胞皮下注射到裸鼠的右背侧翼。24天后，采集肿瘤，拍照（d）并测量（e和f）。数据表示为平均值 ± 标准偏差(n个 = 7). ***,P（P） < 0.001.克和小时对异种移植物中Ki-67的表达进行IHC分析，并对染色进行量化。所有显示的数据均为平均值 ± 五个重复的SD（误差条）。*，P（P） < 0.05

图3
HAT1转录增加胰腺癌细胞中PD-L1的表达。a-c公司用表达对照或HAT1特异性shRNAs的慢病毒载体感染PANC-1、MIA PaCa-2和BxPC-3细胞。感染后48小时，收集细胞进行Western blotting（a）、RT-qPCR分析（b）和FACS分析（c）。所示数据为三个重复的平均值±SD。*，P（P） < 0.05; **,P（P） < 0.01.d日和e（电子）用pcDNA3.1、1μg Flag-HAT1或4μg Flug-HAT1质粒转染PANC-1和MIA PaCa-2细胞。然后，在转染后24小时，收获细胞用于蛋白质印迹（d）和RT-qPCR分析（e）。所示数据为三个重复的平均值±SD。**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001.（f）和克用连续浓度的抗坏血酸处理PANC-1和BxPC-3细胞24 h，并采集细胞进行Western blotting（f）和RT-qPCR分析（g）。所示数据为三个重复的平均值±SD。**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001.小时和我，BxPC-3细胞感染了指定的构建物。48 h后，用或不用抗坏血酸处理细胞24 h，然后收集细胞进行Western blotting（h）和RT-qPCR分析（i）。所示数据为三个重复的平均值±SD。ns，不显著；**，P（P） < 0.01

图4
PD-L1与PDAC患者标本中的HAT1呈正相关。一、QCMG小组报告的PD-L1（CD274）和HAT1 mRNA水平以及相应的胰腺癌数据集热图(n个 = 456) [26].b条GEPIA网络工具用于确定人类胰腺癌样本中PD-L1和HAT1 mRNA表达水平之间的相关性。c（c），使用TMA对PD-L1和HAT1进行IHC分析的图像(n个 = 41 PDAC）组织切片。比例尺如图所示。d日，PDAC患者标本中HAT1和PD-L1蛋白表达的染色指数的相关性分析（n = 41). 皮尔逊生产矩相关系数和P（P）还显示了值

图5
敲除HAT1通过降低体内PD-L1的表达来提高免疫检查点阻断的效力。一和b条Panc 02细胞感染表达对照或Hat1特异性shRNAs的慢病毒载体。感染48小时后，收集细胞进行Western blotting(一)和RT-qPCR分析(b条). 所示数据为三个重复的平均值±SD。**，P（P） < 0.01; ***,P（P） < 0.001.c（c），描述了皮下Panc 02肿瘤小鼠的治疗方案示意图。d日Panc 02细胞感染表达对照或Hat1特异性shRNAs的慢病毒载体。用嘌呤霉素选择72小时后，5 × 10⁶将细胞皮下注射到C57BL/6小鼠体内。老鼠(n个 = 5个/组）用抗PD-1（200 μg）或非特异性IgG作用42天。不同治疗方法的肿瘤生长曲线如所示(d日).e（电子）各治疗组的Kaplan-Meier生存曲线表明，PD-1单克隆抗体与HAT1敲除结合的疗效得到了改善***P（P） < 0.001之间。（Gehan-Breslow-Wilcoxo试验）。（f）治疗结束时，浸润CD45的数量⁺CD8（CD8）⁺T细胞，CD45⁺CD4细胞⁺T细胞和CD11b⁺第1组⁺通过FACS分析不同治疗后浸润肿瘤的髓样细胞。所有数据均显示为平均值±SD.ns，不显著*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01, ***P（P） < 0.001

图6
HAT1通过BRD4增加胰腺癌细胞中PD-L1的表达。一和b条PANC-1细胞感染表达对照或HAT1特异性shRNAs的慢病毒载体。感染后48小时，用或不用JQ1（3 μM）再培养24小时。收集细胞进行Western印迹(一)和RT-qPCR分析(b条). 所示数据为三个重复的平均值±SD。ns，不显著；**，P（P） < 0.01.c（c）和d日，PANC-1细胞被指定的结构体感染。48小时后，收集细胞进行Western blotting(c（c）)和RT-qPCR分析(d日). 所示数据为三个重复的平均值±SD。ns，不显著；**，P（P） < 0.01.e（电子）和（f）PANC-1细胞感染表达对照或BRD4特异性shRNAs的慢病毒载体。感染48小时后，用pcDNA 3.1或Flag-HAT1转染细胞。24小时后，收集细胞进行Western blotting(e（电子）)和RT-qPCR分析(（f）). 所示数据为三个重复的平均值±SD。ns，不显著；***，P（P） < 0.01.克，UCSC基因组浏览器先前报道的C4–2细胞中PD-L1基因座的BRD4 ChIP-seq图谱截图[27]。小时PANC-1细胞感染表达对照或HAT1特异性shRNAs的慢病毒载体。感染后48小时，用或不用JQ1（3 μM）再培养24小时。收集细胞进行ChIP-qPCR分析(小时). 所示数据为三个重复的平均值±SD。ns，不显著；*，P（P） < 0.05; **,P（P） < 0.01;***,P（P） < 0.001.我，一个假设模型，描述了HAT1催化组蛋白H4乙酰化以及BRD4复合物与乙酰化H4结合以启动PD-L1转录

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