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.2019年1月29日;9(1):44.
doi:10.1038/s41398-019-0388-7。

E3泛素蛋白连接酶RNF213的S-亚硝化改变P301S牛磺酸病小鼠模型中的非标准Wnt/Ca+2信号

附属公司

E3泛素蛋白连接酶RNF213的S-亚硝化改变P301S牛磺酸病小鼠模型中的非标准Wnt/Ca+2信号

海塔姆·阿马尔等。 Transl精神病学. .

摘要

编码tau蛋白的MAPT基因突变与几种神经退行性疾病有关,包括额颞叶痴呆(FTD)、癫痫性痴呆和其他类型的痴呆。P301S小鼠FTD模型中Mapt基因的错义突变导致三个月大时突触功能受损和微胶质增生,这是该病的最早表现。在这里,我们检测了2个月大的转基因P301S小鼠中S-亚硝基蛋白组的变化,以检测与疾病进展早期阶段相对应的分子事件。在P301S和野生型(WT)同窝对照小鼠的大脑皮层和海马两个区域中发现了S-亚硝基化(SNO)蛋白。我们发现这两个区域的组间S-亚硝基蛋白组发生了重大变化。使用GO和通路分析,几个通路聚合显示钙调节和非规范Wnt信号受到影响。在CA1和内嗅皮层区域发现3-硝基酪氨酸显著增加,这表明氧化应激和一氧化氮形成增加。有证据表明P301S小鼠皮层中非经典Wnt/Ca++(NC-WCa)信号增加;包括磷酸化CaMKII的增加,以及E3泛素蛋白连接酶RNF213(RNF-213)的S-亚硝基化,导致活化T细胞1(NFAT-1)和FILAMIN-A的核因子水平增加,这进一步放大了NC-WCa并有助于病理学。这些发现暗示了牛磺酸病中NC-WCa途径的激活,为S-亚硝化对NC-WCa激活的贡献提供了新的见解,并为治疗牛磺酸病提供了新潜在的药物靶点。

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数字

图1
图1。时间线图显示了P301S模型3至8个月大时的病理变化。
Top介绍了当前对2个月大的小鼠的研究结果。该表显示了每组中鉴定的SNO蛋白的数量
图2
图2
b条对P301S Tg小鼠(Cor-Tg)cotex中发现的SNO蛋白进行GO过程和通路分析。c(c)d日P301S Tg小鼠(Hip-Tg)海马中发现的SNO蛋白的GO过程和通路分析的丰富。e(电子)Cor-Tg中发现的SNO蛋白质的物理蛋白质相互作用分析。(f)Cor-Tg的SNO蛋白与tau蛋白的网络分析*Bars代表Benjamini校正错误发现率(FDR)的–log10
图3
图3。与WT对照组相比,P301S Tg小鼠耳鼻皮层(EC)和海马CA1区神经元中Ntyr水平显著增加。
b条CA1区3-硝基酪氨酸(Ntyr)(绿色)和DAPI(蓝色)的代表性免疫组织化学染色。c(c)d日与神经元共放大Ntyr(NeuN-Red)。e(电子)(f)Ntyr与星形胶质细胞共调大(GFAP-Red)。小时与小胶质细胞共放大Ntyr(IBA-红色)。——j个内嗅皮层(EC)区域的Ntyr(绿色)和DAPI(蓝色)的代表性染色。k个定量分析Ntyr在CA1、CA2、CA3、齿状回(DC)、EC、前额叶皮层(PFC)、运动皮层(MC)和体感皮层(SSC)区域的荧光强度。所示值为平均值和±SEM。单尾的-进行了测试**第页 < 0.005,WT小鼠(n个 = 6) 和Tg小鼠(n个 = 6).从Cor-WT、Cor-Tg、Hip-WT和Hip-Tg制备的皮层和海马组织中提取的代表性WB(用于nNOS)。n个nNOS相对平均WB强度归一化为GAPDH。WT小鼠(n个 = 3) 和Tg小鼠(n个 = 3)
图4
图4。与WT(Cor-WT)相比,P301S小鼠(Cor-Tg)皮层中NFAT-1、FILAMIN-A和P-CaMKII显著增加。
NFAT-1的免疫印迹分析()皮质和(b条)海马体(d日)皮层FILAMIN-A,和((f))Tg小鼠和WT对照组皮层中的P-CaMKII水平。相对信号强度的相应量化(c(c))NFAT-1(e(电子))膜A和()P-CaMKII标准化为GAPDH(小时). 数据以平均值表示±扫描电镜。进行单尾t检验*第页 < 0.05. WT小鼠(n个 = 3) 和Tg小鼠(n个 = 3); 每个n是三只老鼠的集合
图5
图5。S-亚硝基化改变了非经典Wnt/钙信号通路。
右侧:RYR的SNO导致内质网释放Ca++。IP3R的SN0也可能导致内质网上的Ca++流出。ITPKC是将IP3转化为IP4的酶,当SNOed导致其抑制时。SNO-ITPKC导致激活IP3R的IP3增加。总之,这导致内质网Ca++释放增加。中间:如上所示,由于不同蛋白质的SNO,内质网释放Ca++,激活CaMKII并导致其自身磷酸化和活化增加。与τ蛋白病一样,CaMKII超磷酸化τ蛋白。左图:RNF-213是一种E3泛素连接酶,靶向NFAT-1和FILAMIN-A进行蛋白质体降解,并减弱非规范WNT/Ca+2信号传导。然而,SNO-RNF213导致其自泛化和降解。这导致NFAT-1和FILAMIN-A水平(RNF-213底物)的增加。注:该途径中的几个蛋白是SNOed:WNT11主要是非规范途径的激活物;FZD10;激活PLC的GNAQ

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引用人

工具书类

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