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.2019年4月1日；448(1):36-47.
doi:10.1016/j.ydbio.2019.01.014。 Epub 2019年1月26日。

神经发育性Joubert综合征引起蛋白Ahi1的缺失导致运动和肌肉发育延迟，与中枢神经系统的参与无关

贾斯汀·布尔乔亚 1, 罗素·J·费兰德 2
附属公司

神经发育性Joubert综合征引起蛋白Ahi1的缺失导致运动和肌肉发育延迟，与中枢神经系统的参与无关

贾斯汀·布尔乔伊斯（Justin R Bourgeois）等。 求文献一篇. .

摘要

Joubert综合征（JBTS）是一种以常染色体隐性遗传为主的神经发育障碍，表现为人类小脑蚓部、小脑上脚和中脑的特征性畸形。伴随这些畸形的是一系列不同的临床症状，通常包括运动和肌肉功能缺陷，如张力减退（肌张力低）和共济失调（笨拙）。这些症状归因于后脑发育不正常，但在JBTS中没有直接证据表明这些症状与后脑发育有关。在这里，我们描述了阿伯森辅助整合位点1基因Ahi1靶向缺失小鼠的肌肉发育缺陷，Ahi1是已知导致人类JBTS的基因之一。而FVB/NJ Ahi1-/-小鼠小脑未出现明显畸形，运动功能、力量和身体发育的多项指标均出现缺陷。具体来说，Ahi1-/-小鼠在新生儿时表现出身体发育延迟，表面反射翻正延迟，成年后握力和自发运动活动减少。此外，Ahi1-/-小鼠表现出肌肉特异性对该表型的贡献，例如：1）体外成肌细胞分化潜能降低，2）肌肉结蛋白表达降低，3）整体肌肉质量、肌核结构域和肌纤维横截面积降低。总之，这些数据表明，Ahi1的缺失可能导致成肌细胞向成熟肌肉细胞分化的异常。此外，除小脑畸形的间接影响外，Ahi1缺失直接影响肌肉发育，揭示了JBTS中肌源性张力减退的新原因。

关键词：Ahi1；Desmin；低血压；Joubert综合征；肌原性。

PubMed免责声明

数字

图1。
图1.胚胎和新生儿死亡率以及体重下降情况阿希1−/−老鼠。
（A） 繁殖阿希1+/−小鼠产生了非孟德尔活产率，两者都是阿希1+/−和阿希1−/−根据出生频率，幼崽出生的频率低于预期阿希1+/+幼犬（*=P（P）<0.05, ** =P（P）<0.01，带Bonferroni校正的Chi-square检验；n=33窝301只幼崽）。（B）阿希1−/−幼崽在新生儿早期的死亡率增加，大多数幼崽在PD10之前死亡（Kaplan-Meier估计，Bonferonni校正；9窝幼崽的数据；n=23阿希1+/+, 42阿希1+/−, 15阿希1−/−). （C） 的比较阿希1−/−PD0.5时，10只或更多幼崽的新生儿存活率与6只幼崽相比表明Ahi1−/−剔除幼崽的幼崽更有可能存活到断奶年龄（Kaplan-Meyer估计；n=19-22亚希1−/−根据条件）。（D）阿希1−/−幼崽的体重与阿希1+/+出生时是室友，但在新生儿期体重没有增加。存活男性（E）和女性（F）的体重不足持续到成年阿希1−/−小鼠（#=P（P）<0.001; 重复测量方差分析；n=每组5-7人）。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。
图2。
图2运动功能测量中的性能降低。
（A） 7至9周大的雄性和雌性在运动室内24小时内的总行程都减少了阿希1−/−小鼠与性别匹配的对照组（**=P（P）<0.01, # =P（P）<0.001，双向方差分析，带Bonferroni校正；n=每组6-8个）。（B） 与24小时后的同一时期（第1天）相比，最初3小时适应期（第0天）的自发运动分析显示，最初适应期（#=P（P）<0.001，配对t检验），不考虑性别或基因型。（C） 黑暗周期内总行驶距离百分比的比较表明阿希1+/+和阿希1−/−任何性别的老鼠。（D）男性和（E）女性阿希1−/−在悬吊重量测试中，小鼠表现出对不断增加的重量保持抓握的能力不足，这种情况在4-9周龄的测试期间持续存在（重复测量方差分析；每组n=5-7）。（F） 表面翻正反射分析表明，从最早的检查点开始，运动能力出现延迟，年龄为5天和8天阿希1−/−当将幼犬放在坚硬的地面上时，它们表现出增加的延迟来正确地重新定向（*=P（P）<0.05，学生t检验；n=3-6/组）。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。
图3。
图3。。阿希1−/−小鼠没有明显的神经解剖畸形。
代表性甲酚紫染色的中矢状（A，B）和横切面（C–F）阿希1+/+（A、C、D）和阿希1−/−（B，E，F）小鼠在10周龄时（A，B）中矢状切面上的全脑或小脑蚓部的大体形态没有明显差异，在PD21（C，E）或10周龄（D，F）时的横切面上也没有明显的小脑畸形。大脑发育不会延迟到整体体重的程度。在10周大的中矢状切面中，大脑总面积（G）和小脑面积（I）没有减少亚希1−/−小脑与大脑总面积的比值（J）。（H） 大脑与总体重的比率在阿希1−/−小鼠在3周和10周时，显示身体发育落后于大脑发育（*=P（P）<0.05, # =P（P）<0.001，学生t检验；n=3周时为3-4，10周时为4-5）。用髓鞘碱性蛋白免疫标记鉴定10周龄大鼠脑横断切片中的白质束阿希1+/+（K） 和阿希1−/−（L） 小鼠表现出类似的SCP交叉。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。比例尺=1 mm（A–F）和200μm（K，L）
图4。
图4 ED18.5肌肉特定缺陷的证据。
Ahi1阳性细胞（白色箭头）存在于阿希1+/+ED18.5（A）的小鼠，但在阿希1−/−小鼠（B）。Ahi1的缺失导致ED18.5后肢肌肉组织中的整体结蛋白水平降低，结蛋白降解产物增加。（C） 结蛋白的Western blot阿希1+/+和阿希1−/−ED18.5后肢肌肉组织显示适当分子量为53 kDa的结蛋白水平，以及已知的46 kDa降解产物。结蛋白定量表明阿希1−/−胚胎中53 kDa结蛋白（D）水平降低，结蛋白总水平降低（53 kDa+降解产物）（E）。此外，后肢肌肉组织阿希1−/−胚胎的结蛋白降解产物水平（<53 kDa）相对于总结蛋白水平（F）增加（*=P（P）<0.05, ** =P（P）<0.01，学生t检验；n=每组3-4个）。比例尺=25μm。
图5。
图5。。体外原代成肌细胞分析。
从PD1.5中获得的原代成肌细胞阿希1+/+和亚希1−/−在增殖和早期分化条件下，对幼鼠的细胞核内掺入BrdU进行标记。（A） 每种条件下增殖细胞百分比的量化（n=每种条件3个独立细胞系，重复观察）表明，当暴露于类似条件时，基因型之间的增殖没有变化。（B） 根据GAPDH标准化的MHC水平量化阿希1+/+和阿希1−/−增殖培养基中的原代成肌细胞和分化培养基中3d后的成肌细胞。（C） （B）（**）中量化数据的代表性western blot=P（P）<0.01, # =P（P）<0.001，带Bonferroni校正的双向方差分析；n=每种条件下3个独立细胞系，一式三份；标准化为的级别阿希1+/+第0天）。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。
图6。
图6：PD21股直肌的后肢肌肉质量减少和组织学比较。
整个后肢肌肉组织的典型内侧（A）和外侧（B）视图显示，PD21男性患者的肌肉质量总体减少阿希1−/−老鼠。钠的标记+/K（K）+用ATP酶α1（绿色）鉴定男性RF横切面的肌膜阿希1+/+（C） 和阿希1−/−（D） PD21时的小鼠显示CSA降低阿希1−/−小鼠（E）。细胞核定量也显示每根肌纤维（F）的细胞核减少，肌核横截面变小阿希1−/−小鼠（*=P（P）<0.05, ** =P（P）<0.01，学生t检验；n=3/组）。比例尺=5 mm（A，B）；25微米（C，D）。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。
图7。
图7：PD21时MHC1和MHC2A纤维横截面积的减少。
PD21比目鱼肌（A，C）和VI（B，D）的横截面显示，MHC 1型（红色）和MHC 2A型（绿色）纤维在阿希1+/+（A、B）和阿希1−/−（C，D）小鼠。量化显示比目鱼肌（E）和VI（F）两种纤维类型的CSA均降低（*=P（P）<0.05, ** =P（P）<0.01，学生t检验；每组n=3）。（G–J）当比较同一肌肉内一种MHC亚型的纤维时，纤维CSA分布直方图显示基因型之间的纤维CSA重叠最小。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。比例尺：50μm。
图8。
图8成年幼鼠的纤维横截面积减少。
3个月大的雄性比目鱼肌（A，C）和VI（B，D）的横截面显示MHC 1型（红色）和MHC 2A型（绿色）纤维在阿希1+/+（A、B）和阿希1−/−（C，D）小鼠。量化显示比目鱼肌（E）中两种纤维类型的CSA降低，但VI（F）中没有降低（*=P（P）<0.05，Student t检验，每组3例）。数据表示为平均值±标准误差（SEM）。比例尺=50μm。
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