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.2019年1月14:9:1572。
doi:10.3389/fphar.2018.01572。 2018年eCollection。

可溶性环氧水解酶缺乏对脂多糖致急性炎症损伤心脏功能的保护作用

维克托·萨莫赫瓦洛夫 1, K洛克哈特·杰米森 1, 艾哈迈德·达韦什 1, 赫迪埃·凯沙瓦尔兹·巴哈赫亚特 1, 蒂姆·Y·T·李 2, 马修·爱丁 3, 弗雷德·李 3, Darryl C Zeldin公司 3, 约翰·舒伯特 1 2
附属公司

可溶性环氧水解酶缺乏对脂多糖致急性炎症损伤心脏功能的保护作用

维克托·萨莫赫瓦洛夫等。 前沿药理学. .

摘要

脂多糖（LPS）是一种细菌壁内毒素，可产生多种病理生理条件，包括导致心脏毒性的心肌炎症。亚油酸（18:2n6，LA）是一种必需的n-6多不饱和脂肪酸，通过体内酶系统的去饱和和伸长作用将其转化为花生四烯酸（20:4n6，AA）。通过CYP介导的羟基化、环氧化和烯丙基氧化对PUFA进行生物转化，产生脂质介质，随后可通过可溶性环氧化物水解酶（sEH）水解为相应的二醇代谢物。在目前的研究中，我们研究了抑制sEH（改变PUFA代谢物分布）是否会影响LPS诱导的心脏毒性和线粒体功能。我们的数据表明，可溶性环氧水解酶的缺失通过维持线粒体功能对LPS诱导的心脏毒性具有保护作用。LPS给药后，WT心脏中sEH衍生邻二醇、9,10-和12,13-二羟基十八烯酸（DiHOME）显著增加，心脏代谢物谱发生显著变化，而sEH阴性小鼠中没有这种变化。我们发现DiHOME引发了明显的线粒体结构异常，这也有助于心脏细胞中广泛线粒体功能障碍的发展。DiHOME的积累可能是LPS诱导的急性炎症触发心肌有害改变的中间机制体内和心肌细胞在体外这项研究揭示了一项新的研究，该研究探索了DiHOME在心脏功能不良炎症反应进展中的作用在体外和体内试验。

关键词：LPS；心功能；炎症；线粒体功能；可溶性环氧化物水解酶。

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数字

图1
图1
WT和sEH阴性小鼠服用LPS后体重、温度、血糖水平和炎症反应的变化。（A）注射或不注射LPS的WT和sEH阴性小鼠的体重差异，（B）注射或不注射LPS的WT和sEH阴性小鼠的体温差异，（C）比较注射或不注射LPS的WT和sEH小鼠的血糖水平，（D）WT和sEH阴性小鼠的血清TNFα水平，（E）WT和sEH阴性小鼠的血清MCP-1水平，（F）WT和sEH阴性小鼠心脏NF-kB的DNA结合活性。代表性免疫印迹和密度定量（G）sEH（60 kDa），（H）eNOS，（135 kDa），以及（一）WT和sEH阴性小鼠心脏TLR4（95kDa）蛋白表达。所有表达均归一化为GAPDH负荷控制。数据表示为平均值±SEM，N个= 4–6. 统计：Tukey's的双向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05，#第页与LPS治疗组相比，<0.05。
图2
图2
注射LPS后sEH阴性小鼠的乌头酸酶水平恢复，而sEH阳性小鼠经LPS治疗后MDA、20S蛋白酶体和caspase-3活性降低。（A）乌头酶活性，（B）心脏丙二醛（MDA）水平，（C）20s蛋白酶体活性，以及（D）WT和sEH阴性小鼠心脏caspase-3活性。数据表示为平均值±SEM，N个= 4–6. 统计：Tukey's的双向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05#第页与LPS治疗组相比<0.05。
图3
图3
关键线粒体氧化代谢酶水平没有显著变化，但LPS处理的WT小鼠的活性显著降低。（A）琥珀酸脱氢酶（SDH-A 70 kDa）、柠檬酸合成酶（CS 52 kDa。密度定量（B）CS中，（C）SDH-A，（D）COX IV，以及（E）CS活动，（F）NADH：泛醌氧化还原酶活性，以及（G）WT和sEH阴性小鼠心脏琥珀酸脱氢酶活性。数据表示为平均值±SEM，N个= 5. 统计：Tukey's的双向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05，#第页与WT LPS治疗组相比，<0.05。
图4
图4
呼吸控制率和心肌ATP水平降低表明sEH阴性小鼠心脏中线粒体效率和功能降低。（A）注射LPS的WT小鼠的线粒体基础呼吸速率与ADP刺激状态RCR的比值降低，sEH阴性小鼠的RCR显著恢复。（B）在WT-LPS处理的小鼠中，ATP含量显著降低，sEH无效的小鼠出现了恢复。数据表示为平均值±SEM，N个= 4. Tukey的双向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05，#第页与WT LPS治疗组相比，<0.05。
图5
图5
DiHOME治疗后HL-1细胞和新生儿心肌细胞的浓度反应。用（A）10 nM DiHOME，10μMt吨AUCB或10 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB、，（B）100 nM DiHOME，10μMt吨AUCB或10 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB、，（C）1μM DiHOME，10μMt吨AUCB或10 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB，（D）100 nM DiHOME处理的HL-1细胞分泌的TNFα水平，10μMt吨AUCB或10 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB，（E）100nM DiHOME处理的HL-1细胞分泌的MCP-1水平，10μMt吨AUCB或10 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB公司。（F）用10 nM 9,10-EpOME、10 nM 9,10-DiHOME、10μM处理6小时后HL-1细胞线粒体形态的代表性图像t吨AUCB或9,10-EpOME，带t吨AUCB公司。控制细胞的线粒体形态，丝状和管状，用白色箭头突出显示。相反，处理过的细胞表现出明显的点状和碎片状线粒体形态，黄色箭头突出显示。（G）细胞活力，（H）TNFα水平和（一）用100 nM 9,10-DiHOME、100 nM 12,13-DiHOME和100 nM 9，10-EpOME、10 nM 12，13-EpOME、100 n M 9，13-EpOME和100 n M 9,10-EpOME和10μM处理24小时后新生大鼠心肌细胞分泌的MCP-1水平t吨AUCB或100 nM 12，13-EpOME，10μMt吨AUCB公司。数据表示为平均值±SEM，N个= 4. 统计：与Bonferroni的单向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05。
图6
图6
经DiHOME处理的HL-1细胞在呼吸控制率、有丝分裂发生和柠檬酸合成酶活性方面显著降低。（A）用100 nM DiHOME（10μM）处理的HL-1细胞的呼吸控制比（RCR）显著降低t吨AUCB或100 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB、，（B）100nM DiHOMEs处理的HL-1细胞中柠檬酸合成酶（CS）活性，10μMt吨AUCB或100 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB公司。而且（C）100 nM DiHOMEs处理HL-1细胞的有丝分裂发生，10μMt吨AUCB或100 nM 9,10-EpOME，带t吨AUCB公司。数据表示为平均值±SEM，N个= 4. 统计：与Bonferroni的单向方差分析事后（post-hoc）测试。∗第页与对照组相比<0.05。
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