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.2019年1月25日;17(1):9.
doi:10.1186/s12964-018-0316-0。

HOXD10表观基因失活通过抑制RHOC/AKT/MAPK信号通路与人类结肠癌相关

附属公司

HOXD10表观基因失活通过抑制RHOC/AKT/MAPK信号通路与人类结肠癌相关

余洪源等。 小区通信信号. .

摘要

背景:通过抑制RHOC/AKT/MAPK通路,研究HOXD10对结肠癌细胞代谢和生长的影响。

方法:对来自癌症基因组图谱(TCGA)的37对结肠癌及其邻近样本进行了分析。芯片分析甲基化管道(ChAMP)分析用于差异甲基化点(DMP)和差异甲基化区域(DMR)筛选。RT-PCR检测HOXD10 mRNA表达和DNA甲基化水平。分别用MTT法、transwell法、创伤愈合法和流式细胞术检测5-aza-2'-脱氧胞苷(5-aza-dC)处理或转染HOXD10-表达质粒后癌细胞株的增殖、迁移、侵袭和凋亡。免疫组化显示HOXD10和RHOC在不同分化的结肠癌组织中的表达,RT-PCR和western blot检测AKT和MAPK通路的去磷酸化。

结果:生物信息学分析表明HOXD10在结直肠癌组织中高甲基化且低表达。RT-PCR检测表明,在结直肠癌细胞系和组织中也有类似的结果。通过5-Aza-dC治疗恢复去甲基化诱导,并通过转染HOXD10表达载体重新表达结直肠癌细胞系中的HOXD10。HOXD10的去甲基化或过表达抑制结直肠癌细胞的增殖、迁移、侵袭并促进凋亡。HXOD10抑制肿瘤生长,并检测到蛋白RHOC的相反趋势。由于HOXD10的过度表达,AKT和MAPK通路在去磷酸化后显著失活。

结论:HOXD10在结肠腺癌细胞中被抑制,下调RHOC/AKT/MAPK通路,促进结肠癌细胞凋亡,抑制其增殖、迁移和侵袭。

关键词:5-氮杂-dC;结肠癌;HOXD10;甲基化;RHOC/AKT/MAPK途径。

PubMed免责声明

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道德批准和参与同意

在涉及人类参与者的研究中执行的所有程序都符合中山纪念医院的道德标准。研究中的所有参与者均获得了书面知情同意书。

出版同意书

作者同意出版。

竞争性利益

作者声明,他们没有相互竞争的利益。

出版商备注

施普林格自然公司在公布的地图和机构隶属关系中的管辖权主张保持中立。

数字

图1
图1
前1000个差异甲基化印迹CpG位点的分布。根据CpG岛(海岸、大陆架、岛屿和公海),前1000个差异甲基化印迹CpG位点的分布。b条根据基因位置(1stExon、3'UTR或5'UTR、body、IGR、TSS1500和TSS200),前1000个差异甲基化印迹CpG位点的分布。c(c)根据遗传和表观遗传注释信息分析前1000个差异甲基化印迹CpG位点的分布
图2
图2
37对可用COAD(结肠腺癌)肿瘤/周围对的基因组全甲基化数据来自TCGA。前1000个差异甲基化印迹CpG位点的热图。b条每个样本甲基化DNA强度的密度图。使用密度图可视化每个样本的数据质量,显示不同的β值分布(0表示非甲基化位点,1表示完全甲基化位点)。c(c)显示对照与肿瘤组织差异聚类的多维标度(MDS)图
图3
图3
HOXD10型高甲基化与低mRNA表达相关。使用配对肿瘤/周围组织进行的差异mRNA表达分析确定了前40个差异mRNA基因。下部HOXD10型与配对正常组织相比,肿瘤组织中的mRNA表达。b条使用配对肿瘤/周围组织的差异甲基化分析确定了前40个差异甲基化基因。较高的HOXD10型肿瘤组织中甲基化的比较
图4
图4
HOXD10型通过DMR(差异甲基化区域)分析,通过CpG富集。条形图显示HOXD10型在所有951个基因中,DMR-相关CpG超富集。b条差异甲基化区域(DMR_540)HOXD10型表明该基因在肿瘤组的表达明显高于正常组。c(c)COAD患者总生存率的Kaplan-Meier图HOXD10型-高或低甲基化
图5
图5
八个CpG站点HOXD10型箱线图显示肿瘤组甲基化增加。的箱线图()cg 13217260(b条)cg 03918304(c(c))cg 05979020()cg 25371634(e(电子))cg 18115040((f))cg 21591742()cg 20649017(小时)邮编10364040
图6
图6
5-Aza-dC诱导的去甲基化和沉默HOXD10型.较高的HOXD10型与配对正常组织相比,肿瘤组织中的甲基化Pos’代表甲基化(M)和非甲基化(U)等位基因的阳性对照。正常外周血淋巴细胞DNA作为阴性对照。b条 HOXD10型与正常结肠细胞系CCD-18Co细胞系相比,证实结肠腺癌细胞系SW480和LoVo中存在高甲基化。与CCD-18Co细胞相比,LS180(COAD细胞系)的DNA甲基化水平变化最小*P(P) < 0.05, **P(P) < 0.01, ***P(P) < 0.001,与CCD-18Co细胞系相比。c(c)通过MTT测定5-Aza-dC的最小有效剂量。1μM显示出差异*P(P) < 0.05, **P(P) < 0.01,与0相比μM组。甲基化水平HOXD10型在SW480、LoVo、LS180、HT29和HCT-116细胞系中,经去甲基剂5-Aza-dC处理后,细胞数量减少。e(电子)用5-Aza-dC(1)处理细胞后,相对DNMT活性降低μM)72h.与对照组相比**P(P) < 0.01.(f)5-氮杂-dC(1μM)处理减少HOXD10型SW480、LoVo、LS180、HT29和HCT-116细胞系中的甲基化。与对照组相比***P(P) < 0.001.mRNA表达HOXD10型在SW480中,LoVo、LS180、HT29和HCT-116细胞系经5-Aza-dC处理后较高(1μM)72h或过表达HOXD10型.***表示P(P) < 与对照组相比为0.001;##表明P(P) < 与载体对照组比较0.01。小时用5-Aza-dC(1)处理SW480和LoVo细胞后,细胞增殖受到抑制μM)72h或过表达HOXD10型,通过MTT测定。与对照组相比***P(P) < 0.001. 与载体对照组相比###P(P) < 0.001
图7
图7
HOXD10型再表达抑制细胞迁移、侵袭,促进细胞凋亡。 HOXD10型在划痕伤口愈合试验中降低SW480和LoVo细胞的迁移率,并在0,48时拍摄照片伤口形成后h(左)。各组迁移SW480和LoVo细胞平均数的统计图(右)。*表明P(P) < 与对照组相比为0.05,#表示P(P) < 与载体对照组相比为0.05。b条流式细胞术结果显示HOXD10型过度表达诱导SW480和LoVo细胞凋亡(左)。统计图显示SW480和LoVo细胞的凋亡百分比(右)*P(P) < 0.05;#P(P) < 0.05.c(c)的过度表达HOXD10型通过Matrigel侵袭Transwell分析(左),显著降低SW480和LoVo细胞系的侵袭潜能。各组受侵SW480和LoVo细胞平均数统计图(右)。图表显示了平均值±标准偏差*P(P) < 0.05; #P(P) < 0.05
图8
图8
的表达式HOXD10型与蛋白RHOC呈相反趋势。 HOXD10型在副癌组织中,染色逐渐减弱,而RHOC表达呈相反趋势(×100),井-(×400),中等-(×400)和低分化癌(×400),免疫组化观察(左)。统计图显示SW480和LoVo细胞的IHC染色分数(右)。b条与对照组(左)相比,SW480和LoVo细胞中RHOC、磷酸化AKT和磷酸化ERK的蛋白表达水平受到抑制(1/2),AKT和ERK的表达不变(1/2)。统计图显示SW480和LoVo细胞中RHOC/AKT/ERK的相对蛋白表达(右)*P(P) < 0.05, **P(P) < 与对照组比较0.01#P(P) < 0.05, ##P(P) < 与病媒对照组相比0.01

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引用人

工具书类

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