Preconception paternal alcohol exposure exerts sex-specific effects on offspring growth and long-term metabolic programming

doi:10.1186/s13072-019-0254-0

.2019年1月22日；12(1):9.

doi:10.1186/s13072-019-0254-0。

孕前父亲饮酒对后代生长和长期代谢规划产生性别特异性影响

理查德·C·张¹, 王海清（Haiqing Wang）¹, 尤迪什塔尔·贝迪¹, 迈克尔·C·戈尔丁²

附属公司

¹德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学和药理学系，德克萨斯州大学城，77843-4466，美国。
²德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学和药理学系，德克萨斯州大学城，77843-4466，美国。mgolding@cvm.tamu.edu。

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孕前父亲饮酒对后代生长和长期代谢规划产生性别特异性影响

理查德·C·张等。表观遗传学染色质. 2019.

.2019年1月22日；12(1):9.

doi:10.1186/s13072-019-0254-0。

作者

理查德·C·张¹, 王海清（Haiqing Wang）¹, 尤迪什塔尔·贝迪¹, 迈克尔·C·戈尔丁²

附属公司

¹德克萨斯农工大学兽医和生物医学科学学院兽医生理学和药理学系，德克萨斯州大学站，77843-4466，美国。
²德克萨斯农工大学兽医与生物医学学院兽医生理学和药理学系，德克萨斯州大学城，77843-4466，美国。mgolding@cvm.tamu.edu。

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摘要

背景：虽然临床数据支持父亲饮酒与儿童神经认知发育缺陷之间的关系，但父亲饮酒与酒精诱导的生长表型之间的关系仍很难确定。我们小组之前的研究使用一个已建立的慢性暴露小鼠模型，将先入为主的父亲饮酒与胎儿生长受限和胎盘功能障碍的性别特异性模式联系起来。本研究的目的是调查长期先入为主的父亲饮酒对后代生长和代谢规划的长期影响。

结果：孕前父亲酒精暴露导致胎儿妊娠期延长，宫内生长受限的发生率增加，这对男性后代的影响比女性更大。虽然暴露于乙醇的雄性的雌性后代能够在出生后的前2周内与对照组的体重相匹配，但雄性后代在5周龄时体重继续下降11%，在8周龄时下降6%。在雄性后代中观察到的与胰岛素敏感性相关的生长缺陷，而相比之下，雌性后代在葡萄糖耐量试验中表现出适度的滞后。这些代谢缺陷与促纤维化TGF-β信号通路内基因的上调和雄性后代肝脏内细胞羟脯氨酸水平的升高有关。我们观察到雄性和雌性后代肝脏和胰腺内细胞因子谱受到抑制，与LiverX/RetinoidX/FarnesoidX受体途径中的基因上调相关。然而，酒精暴露公猪后代之间的基因表达模式差异很大。在酒精暴露男性的成年后代中，我们没有观察到Igf2或任何其他印记基因的等位基因表达有任何差异。

结论：父亲饮酒对儿童发育的影响研究很少，这代表了我们对乙醇致畸作用的认识存在很大差距。我们的研究表明，父亲接触史是酒精诱导生长表型的另一个重要修正因子，并对当前以母亲为中心的接触范式提出了挑战。

关键词：成人疾病的发育起源；表观遗传规划；表观遗传学；胎儿酒精谱系障碍；生长受限；代谢规划；父亲饮酒；父亲接触；概念前风险敞口。

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数字

图1
孕前父亲乙醇暴露与宫内生长受限（IUGR）和出生后生长改变相关。一预概念治疗期间按体重标准化的平均液体消耗量(n个 = 5只对照组和6只实验雄性）。b在70天的预概念暴露期的第10天和第70天测量血浆酒精浓度(n个 = 5名对照组和6名酒精暴露男性）。在暴露4小时后的2小时内测量血液酒精水平。**c（c）**70天孕前暴露期结束时公猪的平均体重(n个 = 五只对照组和六只实验雄性）。d日暴露于酒精的雄性和对照雄性后代的平均妊娠期(n个 = 4).e（电子）预处理乙醇组和对照处理组之间的平均产仔数(n个 = 15控制19酒精）。产后体重如果男性和克接触乙醇的雄性和对照雄性交配8周以上的雌性后代(n个 = 每组15只雄性，15只雌性）。小时1周龄胎儿宫内发育迟缓的平均发生率。该图描述了IUGR幼崽的数量/每组计数的子代总数。我出生后8周内的体重增加率。误差条代表SEM*第页 < 0.05, **第页 < 0.01和***第页 < 0.001【10%（w/v）乙醇+0.066%（w/v）低血糖（酒精）与0.066%低血糖（对照）预概念治疗的比较】。使用未配对的t吨测试，反正弦变换和未配对t吨在双向方差分析中应用或使用韦尔奇校正进行测试，然后进行Sidak事后分析

图2
慢性孕前男性乙醇暴露对后代代谢功能产生性别特异性影响。一预概念治疗之间空腹血糖水平的比较(n个 = 15只雄性，15只雌性）。b预概念治疗之间空腹胰岛素水平的比较(n个 = 九男九女）。**c（c）**–如果乙醇暴露和对照雄性后代的葡萄糖耐量（GTT）和胰岛素耐量（ITT）测试(n个 = 15只雄性，15只雌性）。器官重量克男性和小时两个预概念治疗组的雌性后代比较(n个 = 九男九女）。我比较暴露乙醇的雄性和对照雄性后代之间的总AKT和磷酸化AKT（Ser473）的代表性免疫印迹(n个 = 六只雄性和六只雌性）。j个比较总AKT和磷酸化AKT的免疫印迹密度分析(n个 = 六只雄性和六只雌性）。使用未配对的t吨测试或双向方差分析，然后进行Sidak事后分析。误差条代表SEM*第页 < 0.05和**第页 < 0.01（酒精和对照组先入为主治疗的比较）

图3
孕前父亲乙醇暴露会导致雄性后代肝纤维化加重。成年大鼠肝纤维化前结构蛋白基因的RT-qPCR分析一男性和b雌性后代(n个 = 8). 8周龄婴儿肝脏中促纤维化TGF-B信号通路基因的RT-qPCR分析**c（c）**男性和d日接触乙醇的雄性和对照雄性交配的雌性后代(n个 = 8). 细胞内羟脯氨酸的总水平**e（电子）**肝脏和如果接触乙醇的雄性和对照雄性8周龄后代的胰腺(n个 = 8). 对于RT-qPCR分析，将测得的Ct值标准化为编码*伊瓦兹*,*Hprt（小时）*、和*Mrpl1号机组*，并绘制了与对照治疗相关的图表。图表示独立的复制，每个RT有两个独立的RT反应和三个RT-qPCR测量值t吨测试或双向方差分析，然后进行Sidak事后分析。误差条代表SEM*第页 < 0.05, **第页 < 0.01和***第页 < 0.001（酒精和对照组先入为主治疗的比较）

图4
乙醇暴露雄性和对照雄性成年后代肝转录组的比较。一显示乙醇暴露父亲和对照父亲所生成年男性后代之间基因表达差异的火山图(n个 = 3，截止q = 0.05).b热图描绘了混合对照后代和暴露于酒精的雄性后代中的三个后代之间的差异表达基因。**c（c）**使用创新路径分析确定的前三类。d日成年男性肝脏中与已确定的FXR/RXR、FXR/RXR和胆固醇生物合成途径相关的候选基因的RT-qPCR验证(n个 = 8). 肝脏的水平**e（电子）**总胆固醇，如果高密度脂蛋白和克接触乙醇的父亲和对照父亲所生的男女后代肝脏中的低密度脂蛋白胆固醇酯(n个 = 8).小时暴露于乙醇的雄性和雌性后代和对照雄性的肝脏样本中高密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇以及低密度脂蛋白与总胆固醇的比例比率(n个 = 8). 量化我总胆固醇，j个高密度脂蛋白和k个接触乙醇的父亲和对照父亲所生男女后代血浆中的低密度脂蛋白胆固醇酯(n个 = 8).我暴露于乙醇的雄性和雌性后代和对照雄性的血浆中高密度脂蛋白胆固醇与总胆固醇以及低密度脂蛋白胆甾醇与总胆固醇的比例比率(n个 = 8). 对于RT-qPCR分析，测量的Ct值被归一化为转录物编码的几何平均值*伊瓦兹*,*Hprt（小时）*和*Mrpl1号机组*，并相对于对照处理绘制图表。图表示独立的复制，每个RT有两个独立的RT反应和三个RT-qPCR测量t吨测试，反正弦变换和未配对t吨在双向方差分析中应用或使用韦尔奇校正进行测试，然后进行Sidak事后分析。误差条代表SEM*第页 < 0.05和**第页 < 0.01（酒精和对照组先入为主治疗的比较）

图5
孕前父系酒精暴露与后代免疫信号的长期改变有关。炎症细胞因子的丰富*IL1B级*,*IL6，信息*和*TNFa公司*在中一–d日肝脏，**e（电子）**–小时胰腺和我接触乙醇的雄性和对照雄性8周龄后代的血浆(n个 = 8). 使用双向方差分析和Sidak事后分析对数据进行分析。误差条代表SEM*第页 < 0.05, **第页 < 0.01和***第页 < 0.001（酒精和对照组先入为主治疗的比较）

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