Endoplasmic reticulum stress: major player in size-dependent inhibition of P-glycoprotein by silver nanoparticles in multidrug-resistant breast cancer cells

doi:10.1186/s12951-019-0448-4

.2019年1月22日；17(1):9.

doi:10.1186/s12951-019-0448-4。

内质网应激：多重耐药乳腺癌细胞中银纳米粒子对P-糖蛋白大小依赖性抑制的主要作用

附属公司

¹塞格德大学科学和信息学院生物化学和分子生物学系，科泽普法索52号，塞格德，6726，匈牙利。
²塞格德大学应用与环境化学系，匈牙利塞格德Rerrich B.tér 1，邮编6720。
^三塞格德大学病理学系，塞格德，阿洛马斯u.2，塞格得，6725，匈牙利。
⁴匈牙利塞格德市塞格德12号塞格德大学药理学和药物治疗系，邮编6720。
⁵匈牙利科学院生物研究中心生物化学研究所，Temesvári krt。62，塞格德，6726，匈牙利。
⁶MTA-SZTE反应动力学和表面化学研究小组，Rerrich B.tér 1，Szeged，6720，匈牙利。
⁷塞格德大学科学和信息学院生物化学和分子生物学系，科泽普法索52号，塞格德，6726，匈牙利。kiricsim@bio.u-szeged.hu。

PMID： 30670028
预防性维修识别码： PMC6341731型
内政部： 10.1186/s12951-019-0448-4

内质网应激：银纳米粒对多药耐药乳腺癌细胞P-糖蛋白的大小依赖性抑制的主要作用

莫哈娜·克里希纳·戈皮塞蒂等。纳米生物技术杂志. 2019.

.2019年1月22日；17(1):9.

doi:10.1186/s12951-019-0448-4。

附属公司

¹塞格德大学科学和信息学院生物化学和分子生物学系，科泽普法索52号，塞格德，6726，匈牙利。
²塞格德大学应用与环境化学系，Rerrich B.tér 1，塞格德，6720，匈牙利。
^三塞格德大学病理学系，塞格德，阿洛马斯u.2，塞格得，6725，匈牙利。
⁴塞格德大学药理学和药物治疗系，Dóm tér 12，塞格德，6720，匈牙利。
⁵匈牙利科学院生物研究中心生物化学研究所，Temesvári krt。62，塞格德，6726，匈牙利。
⁶MTA-SZTE反应动力学和表面化学研究小组，Rerrich B.tér 1，Szeged，6720，匈牙利。
⁷塞格德大学科学和信息学院生物化学和分子生物学系，科泽普法索52号，塞格德，6726，匈牙利。kiricsim@bio.u-szeged.hu。

PMID： 30670028
预防性维修识别码： PMC6341731型
内政部： 10.1186/s12951-019-0448-4

摘要

背景：多药耐药性（MDR）的发展是化疗成功的主要负担，因此，必须采用新的方法来战胜MDR。虽然银纳米粒子（AgNP）具有显著的抗癌倾向，并已被提出在多药耐药肿瘤中的潜在应用，但指导多药耐药癌症中P-糖蛋白（Pgp）表达和活性的纳米粒子大小依赖性细胞事件从未被提及。因此，在本研究中，我们检测了多药耐药乳腺癌细胞中AgNP大小依赖性细胞特征。

结果：在本研究中，我们报告了75 nm AgNPs显著抑制耐药乳腺癌细胞的Pgp外排活性，并增强阿霉素的凋亡作用，这在5 nm AgNP治疗中未观察到。尽管两种大小的AgNP都能诱导显著的ROS生成和线粒体损伤，但在这方面，5 nm AgNP比75 nm AgNPs更有效，因此，这些影响不能解释75 nm AgNP处理后观察到的ATP驱动泵的转运活性降低。相反，我们发现75纳米AgNPs耗尽内质网（ER）钙储存，导致显著的ER应激，并降低Pgp的质膜定位。

结论：我们的研究表明，AgNPs是Pgp功能的有效抑制剂，是使多药耐药乳腺癌对抗癌药物敏感的有希望的药物。这种效力取决于它们的大小，因为75 nm的AgNP比较小的同类更有效。这是一个高度相关的发现，因为它使AgNPs在合理设计肿瘤靶向治疗药物方面具有吸引力。在本研究中，我们提供的证据表明，利用内质网应激可以成为战胜癌症多药耐药性的有利靶点。

关键词：内质网应激；多药耐药；P-糖蛋白；银纳米粒子。

PubMed免责声明

数字

图1
AgNPs对MCF-7和耐药MCF-7/KCR细胞的细胞毒性依赖于大小。一合成柠檬酸包覆AgNP的典型TEM显微照片。b条通过TEM图像分析和**c（c）**由DLS提供。d日MCF-7和MCF-7/KCR细胞中P-糖蛋白水平的代表性Western blot。**e（电子）**罗丹明123（RH123）在MCF-7和MCF-7/KCR细胞中的滞留直方图

图2
75 nm AgNPs治疗可降低耐药MCF-7/KCR细胞的外排活性，而不会引起Pgp表达水平的显著变化。一罗丹明123累积直方图和b条维拉帕米处理的、5 nm或75 nm AgNP处理的MCF-7/KCR细胞的平均罗丹明123荧光。**c（c）**用5 nm或75 nm AgNPs处理的MCF-7/KCR细胞中Pgp蛋白水平的Western blot。d日Pgp western blots的密度定量。价值是手段 ± 三个独立实验的标准偏差（****P < 0.0001，ns，无显著性，Fisher LSD检验）

图3
75 nm AgNPs处理使耐药MCF-7/KCR细胞对阿霉素诱导的凋亡敏感。一阿霉素、阿霉素和75 nm AgNP组合对MCF-7/KCR细胞的细胞毒性。b条AnnexinV/PI染色的代表性点图，以及**c（c）**75 nm AgNP和/或阿霉素治疗或服用维拉帕米后凋亡的耐药癌细胞数量。这些值是平均值 ± 三个独立实验的标准偏差（*P < 0.03***P < 0.0001，Fisher LSD检验）

图4
AgNPs诱导MCF-7/KCR细胞氧化应激和线粒体损伤。一JC-1染色后5 nm AgNP-、75 nm AgNP或凋亡诱导剂M627处理的MCF-7/KCR细胞的代表性图像。JC-1聚集体显示红色荧光，JC-1单体显示绿色荧光。b条通过图像分析确定聚集物与单体的JC-1比率（红绿荧光比率）。**c（c）**5nm、75nm AgNP或M627处理后MCF-7/KCR细胞中细胞质细胞色素c的蛋白质印迹。d日DCFDA染色、AgNP处理的MCF-7/KCR细胞的荧光显微图像。**e（电子）**通过图像分析确定的平均DCF荧光强度。值代表平均值 ± 从两个独立实验的25个细胞计算出的标准偏差（*P < 0.03**磅 < 0.002***P < 0.0002****P < 0.0001，费希尔LSD测试）

图5
75 nm AgNP处理耗尽内质网钙储存并导致内质网应激。一75 nm AgNPs处理的MCF-7/KCR细胞内质网应激标记物的相对mRNA水平。b条免疫印迹法检测内质网应激标记物的蛋白水平。**c（c）**GADD153蛋白质水平的密度定量。d日来自至少5个ROI（感兴趣区域）的实时钙成像直方图和**e（电子）**卡巴胆碱给药后未经处理和75 nm AgNPs处理的MCF-7/KCR细胞的荧光钙显像。在卡巴胆碱暴露前和暴露后1分钟拍摄照片。**（f）**卡巴胆碱暴露后细胞质钙释放的代表性条形图。这些值代表平均值 ± 三个独立实验计算的标准偏差（*P < 0.03***P < 0.0001，费希尔LSD测试）

图6
75 nm AgNP处理扰乱了MCF-7/KCR细胞质膜和细胞质之间的Pgp蛋白分布。一相对mRNA和b条EDEM的蛋白水平，这是用AgNPs处理的MCF-7/KCR细胞中错误折叠的糖蛋白结合蛋白。**c（c）**从质膜（Na）测定Pgp蛋白水平⁺/K（K）⁺对照组和75 nm AgNP处理的MCF-7/KCR细胞（M-质膜；C-细胞质）的ATP酶阳性）和细胞质部分（GAPDH-阳性）

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[2] Ferlay J、Shin H、Bray F、Forman D、Mathers C、Parkin DM。2008年全球癌症负担估计：gLOBOCAN 2008。国际癌症杂志。2010;127(12):2893–2917. doi:10.1002/ijc.25516。-内政部-公共医学

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