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.2019年1月21日；20(2):445.
doi:10.3390/ijms20020445。

阻塞性睡眠呼吸暂停以缺氧剂量依赖的方式激活HCT116结直肠癌细胞中的HIF-1

克洛伊·安妮·马丁内斯 1, 伯纳黛特·克尔 2, 查利·金 三, 彼得·西斯图利 4 5, 克里斯蒂娜·M·库克 6
附属公司

阻塞性睡眠呼吸暂停激活HCT116结直肠癌细胞HIF-1的缺氧剂量依赖性

克洛伊·安妮·马丁内斯等。 国际分子科学杂志. .

摘要

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）影响着相当大比例的人群，并与癌症发病率增加和癌症预后恶化有关。OSA以夜间间歇性缺氧为特征，OSA样间歇性缺氧动物模型显示肿瘤生长和转移增加。晚期肿瘤通常具有慢性缺氧区域，激活转录因子HIF-1，该转录因子控制参与癌症进展的基因表达。OSA引起的快速间歇性缺氧被认为会增加HIF-1活性，这可能发生在肿瘤中。将发育中的肿瘤暴露于OSA样间歇性缺氧的影响目前尚不清楚。为了研究间歇性缺氧对HCT116结直肠癌细胞的影响，我们建立了基于细胞的生理性OSA组织氧合模型。我们发现间歇性缺氧后HIF-1α增加，HIF靶基因表达增加，包括参与糖酵解、缺氧途径和细胞外基质重塑的基因。这些基因的表达是一种“缺氧”信号，与预后较差有关。缺氧的总剂量决定了缺氧信号的变化幅度，而不是缺氧-再氧循环的频率或持续时间HIF1A型mRNA对慢性和间歇性缺氧的反应不同，这表明HIF-1α可能在间歇性缺氧的转录水平上进行调节，而不仅仅是通过慢性缺氧中的翻译后氧依赖性降解途径进行调节。

关键词：HIF-1；癌症；缺氧；间歇性缺氧；阻塞性睡眠呼吸暂停。

PubMed免责声明

利益冲突声明

P.A.C.被任命为悉尼大学（University of Sydney）由ResMed资助设立的捐赠学术主席。他获得了ResMed、SomnoMed和Zephyr Sleep Technologies的研究支持。他是Zephyr Sleep Technologies and ResMed（Narval）的顾问。他参与了拜耳公司赞助的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征药物试验。他已收到Nox Medical和Narval的演讲者费用。他对SomnoMed有经济利益，与之前在研发领域的角色有关（2004年）。

数字

图1
图1
常氧和低氧条件下低氧诱导因子-1α（HIF-1α）稳定性和HIF-1反式激活的调节。在正常氧气条件下HIF1A型基因组成性转录到HIF1A型mRNA，然后转化为HIF-1α蛋白。在常氧和有氧条件下，HIF-1α蛋白被脯氨酰羟化酶（PHDs）酶迅速羟基化，从而使von Hippel–Lindau抑癌蛋白（pVHL）和泛素连接酶结合，导致蛋白酶体降解。在慢性缺氧条件下，不再发生羟基化，使HIF-1α进入细胞核并形成活性HIF转录复合物。阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）间歇缺氧时HIF-1α的调节和激活尚不完全清楚。修改自Hunyor等人[3]。
图2
图2
建立OSA样间歇性缺氧模型。(A类)细胞暴露于间歇性缺氧的模型。一个可编程的气体混合器控制氧气输送到一个包含生长在透氧皿上的细胞的小腔室。(B类)间歇性低氧治疗期间的细胞外氧水平。(C类)使用气相中不同长度的常氧和低氧测量细胞周围氧的峰值和最低值（常氧设定为12%氧气，低氧设定为0%氧气）。平均值±范围。
图3
图3
暴露于快速间歇性缺氧的HCT116细胞中HIF-1α蛋白增加。HIF-1α的增加增加了HIF-1反式激活，导致HIF-1靶基因在mRNA和蛋白质水平上的表达增加。(A类)暴露6小时后，快速间歇性缺氧增加HIF-1α蛋白。(B类)快速间歇缺氧增加了糖酵解、细胞外基质重塑和HIF途径相关基因的mRNA表达。(C类)对具有已知HIF-1低氧反应元件（HRE）结合位点的其他基因进行了测量，所有测试基因在18小时后均显示慢性低氧和间歇性低氧增加。所有值均归一化为正常表达水平，相当于Log2量表上的0。结果是重复进行的独立实验的平均值±SEM(n个≥ 3). (D类)mRNA的增加还反映在谷氨酸1、HK2、LDHA和PHD2的蛋白质水平增加*第页< 0.05, **第页< 0.01, ***第页<0.001和****第页<0.0001.
图4
图4
HIF1A型siRNA介导的敲除减少了间歇性低氧驱动的基因表达增加。(A类)qPCR数据显示HIF1A型siRNA开启HIF1A型mRNA表达。所有数值均用干扰（阴性）对照siRNA标准化为正常氧表达水平，在Log2尺度上设置为0。(B类)缺氧条件下HCT116细胞的HIF-1α蛋白印迹HIF1A型小干扰RNA。(C类)HIF-1α靶基因表达HIF1A型在常氧、慢性缺氧或间歇性缺氧条件下进行siRNA转染。结果是重复进行的独立实验的平均值±SEM(n个≥ 3). *第页<0.05和****第页< 0.0001.
图5
图5
间歇性低氧的低氧剂量依赖性效应。(A类)使用测量的细胞周围氧值计算间歇缺氧曲线下的面积（紫色），以确定“平均”缺氧剂量（灰色）。(B类)3%的等效慢性缺氧剂量导致HIF靶基因表达同样增加。将图2B中的表达数据与3%缺氧条件下的表达进行比较。3%的氧气是“平均低氧剂量”，相当于在一个完整的间歇低氧周期中给予的相同氧气量，但以恒定剂量给药。平均低氧剂量是使用氧气测量曲线下的面积来计算的(A类). 横条表示慢性缺氧（0.5%）和平均间歇性缺氧剂量（3%）之间的比较。结果是重复进行的独立实验的平均值±SEM(n个≥ 3). **第页<0.01，ns=不显著***第页<0.001和****第页< 0.0001.
图6
图6
的表达式HIF1A型慢性缺氧和间歇性缺氧的转录不同。HCT116细胞暴露于常氧、慢性缺氧和间歇性缺氧18 h后，再进行检测HIF1A型mRNA表达。结果是重复进行的独立实验的平均值±SEM(n个≥ 11). *第页<0.05和****第页< 0.0001.
图7
图7
的规定HIF1A型慢性缺氧和间歇性缺氧的转录不同。这个HIF1A型基因被表达成HIF1A型mRNA，它被翻译成HIF-1α蛋白。HIF-1α蛋白的稳定性以氧依赖的翻译后方式调节。(A类)慢性缺氧时HIF-1α蛋白稳定性增加导致负反馈系统激活，抑制HIF1A型基因表达。(B类)HIF-1α蛋白在间歇性缺氧中也稳定，尽管与慢性缺氧相比其水平较低，但这不会激活抑制转录的负反馈环HIF1A型.
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