.2019年3月1日;142(3):542-559.
doi:10.1093/brain/awy346。
PLPHP缺陷:临床、遗传、生化和机制方面的见解
德文·L·约翰斯通 1 2, Hilal H Al-Shekaili公司 三 4, Maja Tarailo-Graovac公司 三 4 5 6, 妮可·沃尔夫 7, 秋季S常春藤 8, 斯科特·德马雷斯特 9, 亚恩·罗塞尔 2, 乔利塔·恰帕特 10, 卡洛·范·勒蒙德 11, 克里斯汀·德克诺汉 1, Ceres Kosuta公司 1 2, 凯文·班 1 2, 伊藤洋子 1, Skye McBride公司 1, 哈立德·阿尔·蒂赫利 12, 拉娜·阿卜杜勒拉欣 13, 罗山库尔 14, Amna Al Futaisi公司 14, 夏洛特·哈克斯玛 15, 希瑟·奥尔森 16, 劳菲Yr Sigurdardottir 17, 乔治安娜·阿诺德 18, 艾丽卡·H·杰克斯 19, M Boon公司 20, M Rebecca Heiner-Fokkema女士 21, 桑德拉·诺布尔 2, 马约莱因·博斯马 10, 朱迪思·詹斯 10 22, 大卫·A·库伦 23, 埃里克·扬·卡姆斯提格 24, Britt Drögemöller博士 4 25, 科林·J·罗斯 4 25, 雅切克·马杰夫斯基 26 27, 梅根·T·乔 28, 琥珀·贝格特鲁普 28, 惠氏W沃瑟曼 4, 团拜 2, 伊莉丝·布林布尔 29, 萨拉·维奥兰特 30, Sander M Houten公司 30, 罗恩·韦弗斯 22 31, 马蒂恩·范·法森 21, Ido P Kema公司 21, 纳塔莉·利佩奇 1; Care4Care加拿大联合会; 马修A行 1 32, 大卫·A·戴蒙 1 33, 罗纳德·J·A流浪者 11 22, 南达·弗霍文·杜伊夫 10 22, 马克·埃克尔 2, Kym M抵制 1 33, 简·M·弗里德曼 三 4, 伊扎贝拉A佩纳 1 2, 克拉拉·D·M·凡·卡内贝克 4 22 34 35
附属公司
附属公司
- 1加拿大安大略省渥太华市东安大略研究院儿童医院。
- 2加拿大安大略省渥太华市渥太华大学生物系。
- 三加拿大不列颠哥伦比亚大学医学遗传学系。
- 4加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市不列颠斯哥伦比亚儿童医院研究所(British Columbia Children’s Hospital Research Institute)。
- 5塞尔维亚贝尔格莱德大学生物学院生理生化研究所。
- 6加拿大卡尔加里大学阿尔伯塔儿童医院研究所卡明医学院生物化学、分子生物学和医学遗传学系。
- 7阿姆斯特丹大学医学中心儿童神经病学系,阿姆斯特丹神经科学,荷兰阿姆斯特丹。
- 8美国加州斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系儿童神经病学部。
- 9美国科罗拉多州科罗拉多大学医学院儿童医院儿科和神经病学系。
- 10荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心遗传学系。
- 11荷兰阿姆斯特丹阿姆斯特丹大学医学中心实验室遗传代谢疾病实验室部儿科和临床化学系。
- 12阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院遗传与发育医学诊所。
- 13阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院儿童健康部。
- 14阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院儿童健康部儿科神经科。
- 15荷兰奈梅根Radboud大学奈梅根医学中心Amalia儿童医院和Donders大脑、认知和行为研究所儿童神经病学系。
- 16美国马萨诸塞州波士顿儿童医院癫痫和临床神经生理学科神经内科。
- 17美国佛罗里达州奥兰多Nemours儿童医院中佛罗里达大学神经病学系。
- 18美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学中心儿科。
- 19格罗宁根大学遗传学系,荷兰格罗宁恩大学医学中心。
- 20荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心神经病学系。
- 21格罗宁根大学实验医学系,荷兰格罗宁恩大学医学中心。
- 22荷兰代谢疾病联合会。
- 23荷兰奈梅亨,拉德布德大学医学中心,拉德布分子生命科学研究所和唐德斯大脑、认知和行为研究所,人类遗传学系。
- 24荷兰奈梅亨基因组诊断。
- 25加拿大不列颠哥伦比亚大学药学系。
- 26加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心。
- 27加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学人类遗传学系。
- 28GeneDx Inc.,美国马里兰州盖瑟斯堡。
- 29斯坦福医学院神经病学和神经科学系,美国加州斯坦福。
- 30美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系和伊坎基因组与多尺度生物学研究所。
- 31荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心实验室医学系转化代谢实验室。
- 32加拿大安大略省渥太华市安大略省东部儿童医院代谢产物和新生儿筛查科。
- 33加拿大安大略省渥太华市东安大略儿童医院医学遗传学系。
- 34荷兰阿姆斯特丹大学医学中心儿科和临床遗传学系。
- 35加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科分子医学和治疗学中心。
剪贴板中的项目
PLPHP缺陷:临床、遗传、生化和机制方面的见解
德文·L·约翰斯通等。
大脑.
.
.2019年3月1日;142(3):542-559.
doi:10.1093/brain/awy346。
作者
德文·L·约翰斯通 1 2, Hilal H Al-Shekaili公司 三 4, Maja Tarailo-Graovac公司 三 4 5 6, 妮可·沃尔夫 7, 秋季S常春藤 8, 斯科特·德马雷斯特 9, 亚恩·罗塞尔 2, 乔利塔·恰帕特 10, 卡洛·范·罗蒙德 11, 克里斯汀·德克诺汉 1, Ceres Kosuta公司 1 2, 凯文·班 1 2, 伊藤洋子 1, Skye McBride公司 1, 哈立德·阿尔·蒂赫利 12, 拉娜·阿卜杜勒拉欣 13, 罗山库尔 14, 阿姆纳·福塔西 14, 夏洛特·哈克斯玛 15, 希瑟·奥尔森 16, 劳菲Yr Sigurdardottir 17, 乔治安娜·阿诺德 18, 艾丽卡·H·杰克斯 19, M Boon公司 20, M Rebecca Heiner-Fokkema女士 21, 桑德拉·诺布尔 2, 马约莱因·博斯马(Marjolein Bosma) 10, 朱迪思·詹斯 10 22, 大卫·A·库伦 23, 埃里克·扬·卡姆斯提格 24, Britt Drögemöller博士 4 25, 科林·J·罗斯 4 25, 雅切克·马杰夫斯基 26 27, 梅根·T·乔 28, 琥珀·贝格特鲁普 28, 惠氏W瓦瑟曼 4, 团拜 2, Elise Brimble公司 29, 萨拉·维奥兰特 30, Sander M Houten公司 30, 罗恩·韦弗斯 22 31, 马蒂恩·范·法森 21, Ido P Kema公司 21, 纳塔莉·利佩奇 1; Care4Rare加拿大财团; 马修A行 1 32, 大卫·A·戴蒙 1 33, 罗纳德·J·A流浪者 11 22, 南达·弗霍文·杜伊夫 10 22, 马克·埃克尔 2, Kym M抵制 1 33, 简·M·弗里德曼 三 4, 伊莎贝拉·佩纳 1 2, 克拉拉·D·M·凡·卡内贝克 4 22 34 35
附属公司
- 1加拿大安大略省渥太华市东安大略研究院儿童医院。
- 2加拿大安大略省渥太华市渥太华大学生物系。
- 三加拿大不列颠哥伦比亚大学医学遗传学系。
- 4加拿大不列颠哥伦比亚省温哥华市不列颠斯哥伦比亚儿童医院研究所(British Columbia Children’s Hospital Research Institute)。
- 5塞尔维亚贝尔格莱德大学生物学院生理生化研究所。
- 6加拿大卡尔加里大学阿尔伯塔儿童医院研究所卡明医学院生物化学、分子生物学和医学遗传学系。
- 7阿姆斯特丹大学医学中心儿童神经病学系,阿姆斯特丹神经科学,荷兰阿姆斯特丹。
- 8美国加州斯坦福大学医学院神经病学和神经科学系儿童神经病学部。
- 9美国科罗拉多州科罗拉多大学医学院儿童医院儿科和神经病学系。
- 10荷兰乌得勒支大学医学中心分子医学中心遗传学系。
- 11荷兰阿姆斯特丹大学医学中心实验室遗传代谢疾病部儿科和临床化学系。
- 12阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院遗传与发育医学诊所。
- 13阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院儿童健康部。
- 14阿曼马斯喀特苏丹卡布斯大学医院儿童健康部儿科神经科。
- 15荷兰奈梅根Radboud大学奈梅根医学中心Amalia儿童医院和Donders大脑、认知和行为研究所儿童神经病学系。
- 16美国马萨诸塞州波士顿儿童医院癫痫和临床神经生理学科神经内科。
- 17美国佛罗里达州奥兰多Nemours儿童医院中佛罗里达大学神经内科。
- 18美国宾夕法尼亚州匹兹堡市匹兹堡大学医学中心儿科。
- 19格罗宁根大学遗传学系,荷兰格罗宁恩大学医学中心。
- 20荷兰格罗宁根大学格罗宁恩大学医学中心神经病学系。
- 21格罗宁根大学实验医学系,荷兰格罗宁恩大学医学中心。
- 22荷兰代谢疾病联合会。
- 23荷兰奈梅亨,拉德布德大学医学中心,拉德布分子生命科学研究所和唐德斯大脑、认知和行为研究所,人类遗传学系。
- 24荷兰奈梅亨基因组诊断。
- 25加拿大不列颠哥伦比亚大学药学系。
- 26加拿大魁北克省蒙特利尔市麦吉尔大学和基因组魁北克创新中心。
- 27加拿大蒙特利尔麦吉尔大学人类遗传学系。
- 28GeneDx Inc.,美国马里兰州盖瑟斯堡。
- 29斯坦福医学院神经病学和神经科学系,美国加利福尼亚州斯坦福。
- 30美国纽约州纽约市西奈山伊坎医学院遗传与基因组科学系和伊坎基因组与多尺度生物学研究所。
- 31荷兰奈梅亨Radboud大学医学中心实验室医学系转化代谢实验室。
- 32加拿大安大略省渥太华市东安大略儿童医院代谢和新生儿筛查科。
- 33加拿大安大略省渥太华市东安大略儿童医院医学遗传学系。
- 34荷兰阿姆斯特丹大学医学中心儿科和临床遗传学系。
- 35加拿大温哥华不列颠哥伦比亚大学儿科分子医学和治疗学中心。
剪贴板中的项目
摘要
PLPBP中的双等位基因致病性变体(以前称为PROSC)最近被证明会导致一种新型的维生素B6依赖性癫痫,其病理生理学基础尚不清楚。如果不进行治疗,这种疾病可能发展为癫痫持续状态,并在婴儿期死亡。在这里,我们介绍了12例先前未描述的患者和6种PLPBP新的致病性变体。在确定PLPBP变异体之前,可疑的临床诊断包括线粒体脑病(两名患者)、叶酸反应性癫痫(一名患者)和与AADC缺乏症相关的运动障碍(一名病人)。PLPHP是一种编码蛋白,被认为对B6体内平衡至关重要。我们对变异体的致病性进行了建模,并开发了临床严重程度评分系统。最严重的表型与导致PLPBP功能丧失或显著影响蛋白质稳定性/PLP结合的变体有关。为了进一步探讨这种疾病的病理生理学,我们利用CRISPR/Cas9建立了第一个斑马鱼PLPHP缺乏模型。我们的模型概括了这种疾病,plpbp-/-幼虫在受精后10天表现出行为、生化和电生理学上的癫痫发作迹象,在受精后16天表现出早期死亡。吡哆醇治疗显著改善了plpbp-/-动物的癫痫表型和延长寿命。幼虫的氨基酸代谢以及GABA和儿茶酚胺的生物合成受到干扰,表明PLP依赖的酶活性受到损害。使用质谱法,我们观察到plpbp-/-斑马鱼、患者成纤维细胞和PLPHP-缺乏的HEK293细胞中的B6维生素水平发生了显著变化。对人类细胞和酵母的进一步研究提供了第一个经验证据,证明PLPHP定位于线粒体,并可能在线粒体代谢中发挥作用。这些模型为疾病机制提供了新的见解,并可作为药物发现的平台。
关键词:PLPBP;PROSC;癫痫;吡哆醇;维生素B6反应性癫痫。
©作者(2019)。牛津大学出版社代表大脑担保人出版。保留所有权利。有关权限,请发送电子邮件至:journals.permissions@oup.com。
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