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.2019年3月；52（2）：e12569。
doi:10.1111/cpr.12569。 Epub 2019年1月18日。

STAT3诱导的lncRNA ABHD11-AS1上调通过调节miR-1301-3p/STAT3轴和PI3K/AKT信号通路促进甲状腺乳头状癌的肿瘤进展

聚一文 1, 王宏伟 2, 董廷君 三, 潘潘甘 4, 衡湖坊 1, 吴苏东 1, 李静娇 1, 张媛媛 1, 芮都 1, 齐朱 1
附属公司

STAT3诱导的lncRNA ABHD11-AS1上调通过调节miR-1301-3p/STAT3轴和PI3K/AKT信号通路促进甲状腺乳头状癌的肿瘤进展

聚一文等。 细胞Prolif. 2019年3月.

摘要

目标：新出现的证据表明，长非编码RNA（lncRNA）在恶性肿瘤发生和恶化中的重要性。据我们所知，关于甲状腺乳头状癌（PTC）lncRNAs的研究尚不充分。ABHD11-AS1在癌症基因组图谱数据库的PTC样本中高度表达。本研究主要探讨lncRNA ABHD11-AS1在PTC中的生物学功能和机制。

材料和方法：qRT-PCR分析检测ABHD11-AS1在PTC组织和细胞系中的表达。采用Kaplan-Meier分析法分析ABHD11-AS1对PTC患者的预后意义。通过体外功能测定和体内实验评估ABHD11-AS1基因敲除对细胞增殖和转移的影响。通过机制实验探讨了ABHD11-AS1在PTC中致癌作用的分子机制。进行救援分析以进行最终演示。

结果：ABHD11-AS1的高表达预示着PTC患者预后不良，并促进体外和体内细胞增殖和转移。ABHD11-AS1被转录因子STAT3激活。ABHD11-AS1正向调节PI3K/AKT信号通路。ABHD11-AS1作为竞争性内源性（ce）RNA，通过海绵miR-1301-3p上调STAT3。

结论：STAT3诱导的lncRNA ABHD11-AS1通过调节PI3K/AKT信号通路和miR-1301-3p/STAT3轴促进PTC进展。

关键词：PI3K/AKT信号通路；STAT3；lncRNA ABHD11-AS1；miR-1301-3p；甲状腺乳头状癌。

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没有。

数字

图1
图1
lncRNA ABHD11‐AS1的上调预示着PTC患者的不良预后。A、 检测TCGA数据库中甲状腺癌组织中lncRNA ABHD11‐AS1的表达。B、 在82对PTC组织和邻近的非肿瘤组织中测量ABHD11‐AS1的表达。C、 D，进一步分析和说明ABHD11‐AS1在配对肿瘤组织和非恶性组织中的明显折叠变化。E、 通过Kaplan-Meier分析分析ABHD11‐AS1表达对PTC患者预后的重要性*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图2
图2
ABHD11‐AS1敲除抑制PTC中的细胞增殖并诱导细胞凋亡。A、 在一个正常细胞系（Nthy‐ori 3‐1）和四个PTC细胞系（BHP5‐16、BCPAP、K1和BHP2‐7）中检测ABHD11‐AS1的表达水平。B、 将靶向ABHD11‐AS1（sh‐ABHD11­AS1）的shRNA和阴性对照shRNA转染到BCPAP和K1细胞中。利用qRT-PCR验证干扰效率。C、 D，转染sh‐ABHD11‐AS1后，用MTT和集落形成法观察细胞增殖。E、 F，流式细胞术分析和caspase‐3活性检测用于测量转染sh‐ABHD11‐AS1的PTC细胞的凋亡率*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图3
图3
敲除ABHD11‐AS1抑制PTC细胞的迁移和EMT进程。A、 转染sh‐ABHD11‐AS1的PTC细胞的迁移能力通过跨阱实验进行测试。B、 通过检测EMT标记物的蛋白水平，确定sh-ABHD11-AS1对EMT进展的影响。C、 免疫荧光进一步证明了sh‐ABHD11‐AS1对EMT进展的逆转作用**P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图4
图4
敲除ABHD11‐AS1抑制体内肿瘤生长和转移。A、 在植入ABHD11‐AS1沉默的BCPAP细胞的裸鼠中观察到肿瘤形成。B、 计算两组肿瘤体积和重量。D、 在ABHD11‐AS1基因敲除后检测到肝转移和肺转移。比例尺=50μm。F、 对STAT3、E-cadherin和N-cadherin的蛋白水平进行了测试，以响应ABHD11‐AS1敲除**P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图5
图5
转录因子STAT3上调PTC细胞中的LncRNA ABHD11‐AS1。A、 转录因子STAT3的假定结合基序来自JASPAR。B、 C，选择STAT3和ABHD11‐AS1启动子之间的前两个结合位点进行进一步分析。D、 ChIP分析分析了STAT3与ABHD11‐AS1启动子区第2部分（P2）的亲和力。E、 荧光素酶活性测定进一步证实了STAT3与P2区结合序列的结合。F、 在PTC组织和细胞系中检测STAT3的表达。G、 然后通过Spearman相关性分析分析PTC组织中ABHD11-AS1表达和STAT3表达之间的相关性。H、 在转染STAT3表达载体的PTC细胞中检测ABHD11‐AS1的mRNA水平*P（P） < 0.05, **P（P）<0.01***P（P） < 0.001; N.S：无意义。LncRNA：长非编码RNA；PTC：甲状腺乳头状癌
图6
图6
ABHD11‐AS1通过激活PI3K/AKT信号通路在PTC中发挥致癌作用。A、 应用微阵列分析检测下调的BCPAP细胞ABHD11‐AS1中500 mRNA的表达变化。B、 KEGG分析分析了相关的信号通路。C、 Western blot分析用于检测ABHD11‐AS1下调PTC细胞中磷酸化PI3K、AKT和mTOR的水平**P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图7
图7
ABHD11‐AS1充当miR‐1301‐3p海绵。A、 B、用亚细胞分馏和FISH分析鉴定ABHD11‐AS1在PTC细胞的细胞质或细胞核中的定位。C、 通过荧光素酶报告分析评估五种候选miRNAs与ABHD11‐AS1之间的潜在结合。D、 RIP分析用于确定ABHD11‐AS1和miR‐1301‐3p之间的相互作用。E、 F，PTC组织和细胞系中miR‐1301‐3p的表达水平。G、 PTC组织中ABHD11‐AS1和miR‐1301‐3p的表达相关性*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01. 荧光原位杂交；PTC：甲状腺乳头状癌
图8
图8
ABHD11‐AS1通过海绵miR‐1301‐3p上调STAT3表达，起到ceRNA的作用。A、 预测并显示了miR‐1301‐3p和STAT3之间的结合序列。B、 在转染miR‐1301‐3p模拟物和ABHD11‐AS1过表达载体的BCPAP和K1细胞中测试STAT3-WT或STAT3-MUT的荧光素酶活性。C、 下拉分析揭示了miR‐1301‐3p和STAT3之间的相互作用。D、 分析miR‐1301‐3p和STAT3之间的表达相关性。E、 F，用miR-NC、miR-1301-3p模拟物和ABHD11-AS1过表达载体转染BCPAP细胞，检测STAT3的mRNA水平和蛋白水平*P（P）<0.05时**P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
图9
图9
ABHD11‐AS1‐miR‐1301‐3p‐STAT3反馈回路促进PTC进展。A、 B，与miR‐1301‐3p抑制剂和STAT3表达载体共转染后，检测稳定转染sh‐ABHD11‐AS1的BCPAP细胞的增殖状态。C、 转染BCPAP细胞后进行Transwell分析。D、 同样转染后，在BCPAP细胞中检测到EMT相关蛋白*P（P） < 0.05, **P（P） < 0.01. PTC：甲状腺乳头状癌
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